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ヒトとマウスのシナプス誘導因子の動作原理の違いから紐解くヒトの脳機能進化

Research Project

Project/Area Number 23K18151
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 45:Biology at organismal to population levels and anthropology, and related fields
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

吉田 知之  富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和泉 宏謙  富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
Project Period (FY) 2023-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsマイクロエクソン / シナプス誘導タンパク質 / スプライシング / シナプスオーガナイザー / ヒト脳
Outline of Research at the Start

ヒト脳機能の特徴は経験や見聞に基づいて柔軟に環境適応できることであり、この性質は神経活動に依存したシナプスの可塑性・再編によって担われると考えられている。シナプス誘導因子PTPRDはマイクロエクソンの神経活動依存的な選択的スプライシング制御を介してシナプスの再編を担っている。本研究ではヒトとマウスの間のPTPRD遺伝子のマイクロエクソンの神経活動依存的スプライシング制御様式の違いを抽出し、この違いを生み出す制御エレメントを同定する。さらに、ヒトPTPRDに特徴的な神経活動依存的スプライシング制御エレメントをマウスゲノムに組込むことで、マウス脳機能のヒト化が起こるか否かを実験的に検証する。

Outline of Annual Research Achievements

近年、哺乳類の神経細胞において選択的に利用される3ー27ヌクレオチドの極めて短いエクソン(マイクロエクソン)の存在が明らかになり、脳神経機能に多様性を生む新たなメカニズムとして注目されている。また、自閉スペクトラム症や統合失調症の患者の脳において、マイクロエクソンの選択調節の異常が認められることから、ヒト特有の高次脳機能の発達にマイクロエクソンのスプライシング調節が重要な役割を担うことが示唆されている。本研究はシナプスの分化誘導を担う細胞接着タンパク質遺伝子の持つマイクロエクソンのスプライシング調節様式がヒトとマウスの間で異なることに着目して、この違いがヒトの脳機能の高度化に寄与したのか否かを検証することを目的としている。昨年度までに、この遺伝子のマイクロエクソンのスプライシングが遺伝的なプログラムによってマウス脳内で時空間的に厳密な制御を受けること、さらに神経活動のパターンによっても多様な調節を受けることを明らかにした。マイクロエクソン近傍のイントロンの系統的な欠損実験によって、これらの調節に関わるエレメントを探索したところ、神経活動依存的な調節エレメントと神経活動非依存的な調節エレメントが別個に存在することが明らかになった。現在、ゲノム編集技術を用いて、それぞれの調節エレメントを欠失したマウス系統を作出し、行動バッテリー試験に供することで、マイクロエクソンのスプライシング調節が各種脳機能に与える影響を解析している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒトとマウスの間でシナプス誘導タンパク質遺伝子のマイクロエクソンのスプライシング調節の違いを生み出す調節エレメントを見出しており、当初の予定通りに順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

昨年度までに見出したシナプス誘導遺伝子マイクロエクソンのスプライシング調節エレメントをヒト型にスワップしたノックインマウス系統を樹立する。系統樹立ができれば、脳内各部のシングルセル解析を行いヒト型化によってスプライシングの調節様式が変化する神経細胞種を探索する予定である。またヒト化マウス系統の行動解析を進める。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Development of artificial synapse organizers liganded with a peptide tag for molecularly inducible neuron-microelectrode interface2024

    • Author(s)
      Haga W, Sekine K, Hamid SA, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 699 Pages: 149563-149563

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149563

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential contribution of canonical and noncanonical NLGN3 pathways to early social development and memory performance2024

    • Author(s)
      Li LY, Imai A, Izumi H, Inoue R, Koshidaka Y, Takao K, Mori H, Yoshida T.
    • Journal Title

      Mol Brain

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 16-16

    • DOI

      10.1186/s13041-024-01087-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Formation of neuron-microelectrode junction mediated by a synapse organizer2023

    • Author(s)
      Kim S, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Appl Phys Express

      Volume: 16 Pages: 057003-057003

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epitope-tag-mediated synaptogenic activity in an engineered neurexin-1β lacking the binding interface with neuroligin-12023

    • Author(s)
      Hamid SA, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 658 Pages: 141-147

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.03.063

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regional contributions of D-serine to Alzheimer’s disease pathology in male AppNL-G-F/NL-G-F mice.2023

    • Author(s)
      Ni Xiance、Inoue Ran、Wu Yi、Yoshida Tomoyuki、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Takao Keizo、Mori Hisashi
    • Journal Title

      Frontiers in Aging Neuroscience

      Volume: 15 Pages: 1211067-1211067

    • DOI

      10.3389/fnagi.2023.1211067

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Developmental synapse pathology triggered by maternal exposure to the herbicide glufosinate ammonium2023

    • Author(s)
      Izumi H, Demura M, Imai A, Ogawa R, Fukuchi M, Okubo T, Tabata T, Mori H, Yoshida T.
    • Journal Title

      Front Mol Neurosci

      Volume: 16 Pages: 1298238-1298238

    • DOI

      10.3389/fnmol.2023.1298238

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] マイクロエクソンの取捨選択による中枢シナプス形成および行動の制御2024

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      第129回日本解剖学会総会・ 全国学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] グルホシネート曝露による発達期シナプス病態の解析2023

    • Author(s)
      和泉宏謙、出村舞奈、今井彩子、小川良平、大久保泰策、吉田知之、森寿
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] The interaction between D-serine and pathology of Alzheimer’s disease in male AppNL-G-F/NL-G-F mice2023

    • Author(s)
      Xiance Ni, Ran Inoue, Yi Wu, Tomoyuki Yoshida, Keisuke Yaku, Takashi Nakagawa, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Keizo Takao, Hisashi Mori
    • Organizer
      The 16th Annual Meeting of Chinese Neuroscience Society &The 2nd CJK International Meeting
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ptprd遺伝子マイクロエクソンスプライシングの時空間的制御と行動発達における役割2023

    • Author(s)
      今井彩子、和泉宏謙、川瀬修平、北嶋悠希、深井周也、高雄啓三、森寿、吉田知之
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 中枢シナプス形成を司るマイクロエクソンの取捨選択調節2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      大阪大学蛋白質研究所セミナー
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病(AD)モデルマウス病態へのD-セリンの関与2023

    • Author(s)
      森寿、Ni Xiance、Wu Yi、吉田知之、井上蘭
    • Organizer
      第17回D-アミノ酸学会学術講演会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 尾索動物の変態と固着生活の進化を促した、系統特異的タンパク質DRESSの発見2023

    • Author(s)
      笹倉靖徳、保住暁子、小野寺新、浜田麻友子、CJ Pickett、Bradley Davidson、吉田知之、白石慧、川田剛士、佐竹炎、堀江健生
    • Organizer
      日本動物学会第94回大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Molecular design of compact engineered synapse organizer toward molecule-specific formation of neuron-microelectrode junctions2023

    • Author(s)
      Kosuke Sekine, Sam Young Kim, Sm Ahasanul Hamid, Mieko Imayasu, Tomoyuki Yoshida, Hidekazu Tsutsui
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Peptide-tag mediated synaptogenic activity of engineered synapse organizer in mammalian and avian primary neurons2023

    • Author(s)
      Wataru Haga, Sm. Ahasanul Hamid, Sam Young Kim, Mieko Imayasu, Tomoyuki Yoshida, Hidekazu Tsutsui
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 自閉症関連タンパク質NLGN3による早期社会性発達及び記憶の調節機構2023

    • Author(s)
      李林煜、今井彩子、和泉宏謙、 井上蘭、高雄啓三、森寿、吉田知之
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PTPRDの細胞外領域におけるがん関連点突然変異の機能的特性評価2023

    • Author(s)
      松井悠、今井彩子、和泉宏謙、牧野輝彦、清水忠道、吉田知之、森寿
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] シナプス形成を司るマイクロエクソンの取捨選択2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 生体の科学2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Total Pages
      92
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-07-04   Modified: 2024-12-25  

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