| Project/Area Number |
23K18179
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
青木 淳賢 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20250219)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | AdipoR2 / パルミチン酸 / ホスホリパーゼA2 / リン脂質リモデリング / リン脂質 / ホスホリパーゼA / 脂肪酸分子種 / LC-MS/MS / MS Imaging |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では生体膜リン脂質の多様性の分子メカニズム解明、および、そのメカニズムに関与する酵素群の解析を通じ、生体膜リン脂質の多様性の生物学的意義を明らかにする。申請者は、生体膜リン脂質の多様性を生み出す上で鍵となる酵素群、PAQRファミリー分子を同定した。PAQR1, 2は細胞膜リン脂質の不飽和化に寄与し、糖尿病病態を抑制しているというPAQR1, 2の新規機能が想定されている。本研究では、PAQRファミリー分子に着目した動物・細胞レベルでの解析を通じ、上記の目的を達成する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
パルミチン酸やステアリン酸のような飽和脂肪酸を含むリン脂質が生体膜に蓄積すると、蛋白質分解反応（UPR）や細胞死を引き起こす可能性がある。最近、アディポネクチンの細胞内受容体と推定されるAdipoR2が、特に細胞に飽和脂肪酸が過剰に負荷された場合に、膜リン脂質組成を変化させることで膜の流動性に寄与することが示唆された。しかしながら、その根底にある分子メカニズムは未だ解明されていない。今回我々は、AdipoR2が飽和脂肪酸を含むリン脂質に選択的なホスホリパーゼA2活性を持つことを明らかにした。HEK293細胞でAdipoR2を過剰発現させると、飽和脂肪酸を含むリン脂質が減少し、sn-1位に脂肪酸を持つリゾリン脂質が顕著に増加した。対照的に、HEK293A細胞でAdipoR2をノックダウンすると飽和リン脂質が増加した。組み換えAdipoR2タンパク質はin vitroで顕著なPLA2活性を示し、sn-2位の飽和脂肪酸を選択的に除去した。HeLa細胞でAdipoR2を過剰発現させると、活性依存的にパルミチン酸誘導性の細胞死とUPR活性化が顕著に抑制された。これらの結果を総合すると、AdipoR2は飽和脂肪酸選択的ホスホリパーゼA2活性を発揮することにより、飽和脂肪酸による脂質毒性から保護することが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
酵素活性の発見から60年以上、酵素本体が未同定であったリン脂質李モデリング酵素がAdipoR2であることを証明することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
AdipoR2以外にPAQRファミリーには11の分子が存在する。今後、これら11種類のPAQR分子に関してのリン脂質リモデリングPLA2としての機能を明らかにする必要がある。
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