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ω3で代替できないω6脂肪酸の中枢機能と生理的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 23K18189
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

杉本 幸彦  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)

Project Period (FY) 2023-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsエンドカンナビノイド / オキシトシン / 母性行動 / 不安 / 海馬 / アシル転移酵素
Outline of Research at the Start

研究代表者は、海馬ではω6系CBがCB1受容体を介してOT受容体応答を増強することで母性行動の発現に関わり、これはω3系CBでは代替できないことを発見した。CB1経路は広範な脳部位で働くため、母性以外の中枢機能に影響する可能性がある。また中枢でPUFAをω6優位に保つ脂質代謝経路は殆ど不明である。そこで本研究では、Lin食が影響する中枢機能と2-AG減少を呈する神経核を網羅的に探索し、当該神経核でのω6系CB-CB1経路による新たな中枢制御機構を解明するとともに、CBをω6脂肪酸優位に維持する代謝経路の同定を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

ω6優位な大豆油とω3優位な亜麻仁油をそれぞれ唯一の脂質源とする餌をマウスに与え、大豆群と亜麻仁群で生殖能や育児行動に差が見られるか調べた。その結果、排卵から分娩までの生殖過程に両群間で差は見られなかった。一方、大豆群の産後母マウスは正常に育児行動を示したが、亜麻仁群の産後母マウスは、不安が亢進し、育児を放棄することを発見した。オキシトシン(OT)は母性と愛情を規定するホルモンで、非妊娠メスマウスに外因性に投与することで、育児行動を惹起できる。実際、大豆群メスにOTを投与すると育児行動が誘導されたが、亜麻仁群では本OT作用が減弱していた。内因性カンナビノイド(CB)もまた育児行動を規定することから、脳内2アラキドノイルグリセロール(2AG)量を解析したところ、亜麻仁群の2AG量は海馬でのみ大豆より減少していた。種々の解析結果から、大豆や通常食の多価不飽和脂肪酸(PUFA)摂取条件では、海馬をOTで刺激すると2AG産生が亢進し、これがCB1受容体を介してOT応答を増強することで脱分極を引き起こし、不安抑制と育児行動を促すものと考えられた。亜麻仁群では、ω3脂肪酸がアラキドン酸のリン脂質取込を阻害するため、アラキドン酸含有リン脂質と2AG量がともに減少し、CB1受容体を介したOT応答増強作用が減弱したために、育児放棄と不安亢進に陥るものと考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

海馬におけるエンドカンナビノイド(CB, 2AG)産生に関わる酵素同定のため、種々の実験系を試していたが、電気生理学的な解析に使用する海馬スライス灌流系において、オキシトシン刺激により2AG産生が亢進することを発見した。従って、本実験系において、種々の酵素阻害剤や遺伝子ノックダウンの効果を調べることが可能となり、CB産生に関わる責任酵素同定への道が拓けた。さらに東大院薬・青木研の可野先生と共同で、MSイメージングの手法を用いてアシル転移酵素の活性を測定系を確立中であり、本酵素によるアラキドン酸のリン脂質への転移がω3脂肪酸EPAで阻害されるかを調べたいと考える。

Strategy for Future Research Activity

代表者は、上述の方法により、産後母の育児と不安を司る海馬での2AG合成に関わる責任酵素(PC特異的なホスホリパーゼC)を解明し、その活性を特異的に賦活化すれば育児放棄や産後鬱の予防・治療に有効な標的となると考えた。さらに、ω3脂肪酸優位がアラキドン酸含有リン脂質の低下を引き起こすことから、海馬でω6脂肪酸をリン脂質に導入し、ω3脂肪酸で阻害される責任アシル転移酵素を同定し、ω3脂肪酸が毒性を発揮する機構を解明すれば、善玉作用を企図したω3脂肪酸製剤の安全性と有効性を確保できる。さらに上記で同定した酵素群、あるいは2AG分解に関わるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)のヒトSNPsを調べ、酵素活性や発現量と相関するSNPsを同定し、ヒトでも2AGレベルの低下が育児放棄や産後鬱の原因となりうる可能性を探りたい。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Prostaglandin F2α Affects the Cycle of Clock Gene Expression and Mouse Behavior2024

    • Author(s)
      Tsurudome Yuya、Yoshida Yuya、Hamamura Kengo、Ogino Takashi、Yasukochi Sai、Yasuo Shinobu、Iwamoto Ayaka、Yoshihara Tatsuya、Inazumi Tomoaki、Tsuchiya Soken、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Higuchi Shigekazu、Sugimoto Yukihiko、Tsuruta Akito、Koyanagi Satoru、Matsunaga Naoya、Ohdo Shigehiro
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 25 Issue: 3 Pages: 1841-1841

    • DOI

      10.3390/ijms25031841

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2023/24: G protein-coupled receptors2023

    • Author(s)
      Alexander, S.P.H., Christopoulos, A., Sugimoto, Y., et al.
    • Journal Title

      British Journal of Pharmacology

      Volume: 180 Issue: S2

    • DOI

      10.1111/bph.16177

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] がん免疫におけるプロスタグランジンの役割と臨床応用 ―チェックポイント阻害剤の抗がん作用を補えるか?2023

    • Author(s)
      土屋創健, 杉本幸彦
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 41 Pages: 2792-2797

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  • [Journal Article] プロスタグランジンによる脂肪組織の質的制御2023

    • Author(s)
      稲住知明, 杉本幸彦
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 41 Pages: 2881-2886

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      中森涼太、大塚友絵、大窪喜丸、馬驍彦、杉本聡子、稲住知明、土屋創健、藍川志津、廣田泰、竹尾透、中潟直己、杉本幸彦.
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      第65回日本脂質生化学会
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      伊東萌唯、一條勇人、稲住知明、杉本聡子、土屋創健、杉本幸彦.
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      第65回日本脂質生化学会
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    • Organizer
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      土屋創健、杉本幸彦.
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      稲住知明、杉本幸彦.
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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      高島龍生、平井友貴、杉本聡子、稲住知明、土屋創健、杉本幸彦.
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      第96回日本生化学会大会
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    • Author(s)
      中島周作、南伊織、佐々木諒也、中尾優子、村上里穂、宮本卓馬、鈴木佑治、渡辺真由帆、森本和志、稲住知明、土屋創健、杉本幸彦.
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] プロスタグランジン受容体による骨格筋調節機構の解析.2023

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      深田空海、稲住知明、杉本聡子、土屋創健、杉本幸彦.
    • Organizer
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
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  • [Presentation] プロスタグランジンEP4受容体活性化におけるアルギニンとカルボン酸相互作用の役割.2023

    • Author(s)
      森海成、森結貴、山崎恵里奈、沼田さおり、杉本聡子、稲住知明、土屋創健、杉本幸彦.
    • Organizer
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
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  • [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部薬学生化学分野ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/seika/index.html

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      2023 Research-status Report

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Published: 2023-07-04   Modified: 2024-12-25  

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