| Project/Area Number |
23K18222
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | マクロファージ / 炎症 / サイトカイン / インフラマソーム |
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| Outline of Research at the Start |
マクロファージは全身の臓器・組織に分布し、貪食作用ばかりでなく、様々なサイトカイン産生を介して、様々な病態に関与している。マクロファージの機能的特性は、組織によって異なっているが、その分子基盤についてはまだよくわかっていない部分が多い。本研究では、本申請者独自の遺伝子改変マウスを用いて得られた知見に基づき、腹腔や胸腔に常在するマクロファージの機能的特性を中心に、その生理的、病理的意義およびその分子基盤を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージの機能的特性は、組織やサブセットにより異なっているが、その機能的特性を制御する分子基盤についてはまだ不明の部分が多い。マウス腹腔に常在するマクロファージ（腹腔マクロファージ）が、コレラ毒素刺激により、NLRP3インフラマソーム、Pyrinインフラマソームを介して炎症性サイトカインIL-1βを産生する特性を有することを明らかにしている。この腹腔マクロファージのインフラマソーム応答機序について様々な遺伝子改変マウスを用いて解析を進めている。コレラ毒素刺激により小胞体ストレス応答遺伝子群の発現が顕著に増強しており、コレラ毒素のBサブユニットが小胞体に蓄積していることが明らかになった。そこで、小胞体ストレスセンサーが関与する可能性を検討し、コレラ毒素によるIL-1βの産生がIRE1α阻害剤により阻害されることを見出した。そこでさらにマクロファージ特異的IRE1α欠損マウスを樹立し、腹腔マクロファージを解析したところ、コレラ毒素によるIL-1βの産生が障害されていることが明らかになった。また、IRE1α欠損腹腔マクロファージにおいて、Pyrinインフラマソーム活性化因子（クロストリジウム・ディフィシル由来毒素）、NLRP3インフラマソーム活性化因子（ATP）それぞれの刺激によるIL-1βの産生誘導も障害されていた。以上の結果から、腹腔マクロファージにおけるインフラマソームの活性化にIRE1αが関与していること、すなわち生体内マクロファージにおいて、インフラマソームと小胞体ストレスセンサーが連関して機能していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで、細胞株や線維芽細胞などを用いてコレラ毒素の細胞内の動態が解析されていたが、生体内に存在するマクロファージにおける動態はわかっていなかった。また、小胞体ストレスセンサーがインフラマソームの活性化にどのように関与するかについては細胞株の解析にてもほとんどわかっていなかった。本研究により得られた知見は、生体内マクロファージにおいて、これらの課題を解決したという点で大きな意義がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
IRE1αがどのように活性化されるか、特にコレラ毒素と結合することにより活性化されるかについて解析を進める。また、IRE1αがインフラマソーム活性化のどのレベルを制御しているのかその作用点について解析を進める。
また、自己炎症性疾患患者由来の遺伝子バリアントを導入したマウス、ETSファミリー転写因子SPIBを欠損したマウスにおいても、腹腔マクロファージのインフラマソーム応答性に異常が生じる予備的知見を見出している。これらのマウスにおいて、予備的知見を検証しながら、骨髄由来マクロファージとも比較しながら解析を進めていく。
さらに、ヒトの体腔マクロファージについても、インフラマソーム応答性を、マウスの知見と比較することにより、解析を進める予定である。
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