| Project/Area Number |
23K18228
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
深田 正紀 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00335027)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 自己免疫性脳炎 / 組換え抗体 / 抗体エンジニアリング |
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| Outline of Research at the Start |
自己免疫性脳炎は、けいれん、記憶障害、精神症状など多様な症状を示す重篤な脳疾患である。最近、私共を含めた研究により、様々なシナプス蛋白質（NMDA受容体、GABA受容体、LGI1等）に対する自己抗体が同定されてきた。本研究では、患者由来の組換え型自己抗体を改変し、組換え型自己抗体を発現する自己免疫性脳炎病態モデルマウスを開発し、自己抗体の脳病態を明らかにしていく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫性脳炎は、自己抗体の直接作用により記憶障害、けいれん、精神症状、自律神経症状など多様な症状を示す脳疾患である。最近、私共を含めた研究により、患者血清中に様々なシナプスタンパク質（GABAa受容体、LGI1、AMPA受容体など）を標的とする自己抗体が見出され、自己免疫性脳炎の診断精度が格段に向上した。一方、血清中の自己抗体は多クローン性で、特異性、量に制約があり、自己抗体が惹起する病態の解明は難航している。最近、患者B細胞から単離された組換え型自己抗体のマウス脳室内注入が行われ始めたが、臨床症状の再現には至っていない。本研究では、自己免疫性脳炎患者から単離した組換え型単クローン性自己抗体を改変し、機能阻害、及び機能解析プローブとして活用して、新しい脳病態解析手法を確立することを目指す。
2023年度は、自己免疫性辺縁系脳炎の病態モデルマウスの作製を進めた。また、ドイツDZNEのPruss博士等との共同研究を進め、組換え型LGI1自己抗体の分子病態の一端を明らかにした。具体的には、マウス由来の海馬培養細胞に患者由来のLGI1自己抗体クローンを投与したところ、LGI1を含むシナプスタンパク質複合体の発現レベルや構成成分が大きく変容することを見出した。また、これら自己免疫性脳炎患者由来の自己抗体クローンをマウス脳室内に投与することで、マウスの行動変容や、海馬CA3野における神経細胞の発火活動に対する効果を明らかにした（Upadhyaら投稿中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
自己免疫性脳炎の病態モデルとなるマウスの作製を順調に進めた。また、組換え型LGI1自己抗体の分子病態の一端を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度(2023年度)作製したマウスモデルの性状解析を進め、自己免疫性脳炎の病態モデルマウスとして活用可能かを検討する。
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