| Project/Area Number |
23K18232
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
柴田 淳史 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30707633)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野島 孝之 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80431956)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | DNA損傷 / ネオアンチゲン / ゲノム変異非依存的 / HLA Class I / 翻訳異常 / 転写異常 / 免疫治療 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Research at the Start |
我々のこれまでの研究成果から、DNA損傷後のシグナル伝達が、転写及び翻訳の変化を引き起こし、非自己となる抗原（ネオアンチゲン）を産生しているという新たなモデルを考案している。そこで本研究では、「ゲノム変異非依存的なネオアンチゲン産生機構」の立証およびその分子機構解明を目的として、DNA損傷依存的な転写および翻訳開始点の変化を検出および解析する。DNA損傷という細胞に過度なストレスを与えた環境においては、従来の定説とは異なる抗原産生メカニズムが働くという新しい生命応答を示すことができ、当該分野における新たな概念を世界に先駆けて発信することができると考えている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者の研究グループは、DNA損傷に応答するがん細胞膜表面上PD-L1発現の制御機構に着目し、当該分野を国際的にリードしてきた。さらに、DNA損傷に伴うシグナル伝達がタンパク質翻訳を刺激し、HLA Class Iによって提示される抗原（ネオアンチゲン）産生を促進することを見出し報告した（Molecular Cell, 2022 IF:19.3 責任著者）。これまでの常識ではDNA損傷に応答して提示される抗原は、ゲノム変異を起源とする変異型タンパク質に由来すると考えられていた。しかしながら申請者らの研究から、DNA損傷によって惹起されるHLA-I抗原提示は、遺伝子変異量（TMB）と無関係であることが明らかになっている。これらの研究成果から、申請者は一つの仮説を導き出した。すなわち、DNA損傷後のシグナル伝達が、転写及び翻訳の変化を引き起こし、非自己となる抗原（ネオアンチゲン）を産生しているという新たなモデルである。本研究課題では、我々が提唱する新しい仮説「ゲノム変異非依存的な抗原（ネオアンチゲン）産生機構」の立証および分子機構解明を目的として、DNA損傷依存的な転写および翻訳開始点の変化を検出および解析を目的として研究を行った。昨年度は、リボソームが結合するmRNA領域を網羅的に同定する手法であるリボソームプロファイリングを行い、DNA損傷後の翻訳開始点変化を解析した。Metagene解析によりいくつかの遺伝子でDNA損傷後の翻訳開始点近傍のリードの分布パターンが変化する可能性が示唆された。今年度は転写開始点の変化を可視化できるPOINT-seqの条件検討を主に行った。現在はシーケンスから得られたデータ解析を行い、DNA損傷後の転写開始点の変化について検証している。Ribo-seqとPOINT-seqの結果を合わせ、ゲノム変異非依存的なネオアンチゲン産生機構を検証する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度はX線線照射サンプルを用いてリボソームプロファイリングの検証を行い、今年度はPOINT-seqを行った。バイオインフォマティクス人員の不足により、リボソームプロファイリングおよびPOINT-seqのデータ解析に時間を要しているため、当初の予定よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
翻訳開始点を同定するRibo-seqと転写開始点の変化を可視化できるPOINT-seqと合わせてゲノム変異非依存的なネオアンチゲン産生機構を検証する。
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