| Project/Area Number |
23K18245
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | 血管新生 / がん / 内腔圧 / 血管透過性 / 腫瘍血管 / 腫瘍血管新生 / 伸展刺激 |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍血管新生は、無秩序な異常血管を形成し、がんの悪性化や転移を促す。また、腫瘍血管の透過性は高く、間質圧が上昇しているため、がん細胞への薬剤送達性が低下している。そのため、腫瘍血管を正常化できれば、化学療法や免疫療法の効果を増強できる。我々は、ゼブラフィッシュの蛍光イメージングにより、創傷治癒における血管新生を解析し、血流に起因する内腔圧が血管新生を負に制御することを発見し、その制御メカニズムを解明した。本研究では、我々が見出した内腔圧による血管新生制御機構を基に、新たな視点から腫瘍血管新生による異常血管の形成機構を解明し、広範囲のがんに適応可能な革新的がん治療法の開発を推し進める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは、これまでに、創傷治癒過程の血管新生では、血流に起因する内腔圧が上流側の損傷血管を拡張し、内皮細胞に伸展刺激を負荷することで、内皮細胞遊走および血管伸長を阻害していることを明らかにした。本研究では、本発見を基に、「腫瘍血管の内皮細胞に負荷される伸展刺激の低下が、腫瘍血管新生による異常血管形成の原因」との仮説の検証を通して、がん病態における新たな概念の提唱を目指した。
腫瘍血管では、血管透過性の亢進により、間質圧が高くなり、内皮細胞に負荷される伸展刺激が減弱していると考えられる。そのため、腫瘍血管の透過性を抑え、内腔圧を高めることができれば、腫瘍血管を正常化できると考えられる。そこで、血管透過性の制御機構について研究し、腫瘍血管において同機構が破綻する機序について解析を行った。その結果、正常組織では、血流に起因するシェアストレスが三量体G蛋白質Gsを活性化し、サイクリックAMP（cAMP）を産生すること、また、このcAMPがEpac1を介してRasファミリー低分子量G蛋白質の一つRap1を活性化し、Vascular endothelial-cadherin接着を強め、血管透過性を低い状態に維持していることが示された。これまでに、腫瘍血管ではcAMPシグナルが低下していることが報告されている。これら知見から、Rap1を基軸とした血管透過性制御シグナルの破綻が、腫瘍血管の内腔圧を低下させ、異常血管を形成している可能性が考えられる。
また、血管新生における内腔圧の重要性について解析を行った。その結果、内腔圧は創傷時血管新生だけでなく、発生時の腸血管の形成にも重要であり、同機構が破綻すると血管リモデリング不全により異常血管が形成されることが分かった。このことから、腫瘍血管の形成にも、内腔圧の低下が関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、腫瘍血管において、血管透過性が亢進し内腔圧が低下している原因を探るため、血管透過性の制御メカニズムを明らかにするとともに、腫瘍血管において同機構が破綻するメカニズムについて研究を行ない、一定の成果を得た。さらに、血管新生における内腔圧の役割について解析を行い、内腔圧は創傷治癒における血管新生だけでなく、発生期の血管新生においても重要な役割をしており、同機構の破綻により異常血管が形成されることを明らかにした。本知見は、腫瘍血管新生による異常血管の形成には、内腔圧の低下が関与する可能性を示唆している。以上を総合的に考え、「おおむね順調に進展している」との自己評価にした。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、免疫不全ゼブラフィッシュを用いたヒト癌細胞移植モデルを利用し、腫瘍血管の透過性が亢進し、内腔圧が低下しているか確認する。また、正常組織の内皮細胞と腫瘍組織の内皮細胞の性質の違いを明らかにするために、シングルセルRNAシークエンスを実施する。また、本年度、Rap1を基軸とした血管透過性制御シグナルの破綻が、腫瘍血管の内腔圧を低下させ、異常血管を形成している可能性を示した。そこで、今後、Rap1活性化剤である007投与によるRap1シグナルの人為的な活性化やVascular endothelial growth factor阻害剤が、血管透過性を抑制することで、腫瘍血管を正常化するか検討を行う。この際、血管透過性の低下が腫瘍血管の内腔圧を上昇することで、血管を正常化しているか調べる。また、Rap1シグナルの活性化により腫瘍血管の正常化が誘導されたら、化学療法や免疫療法に与える効果を検討する。具体的には、007やVEGF阻害剤投与による腫瘍血管の正常化が、抗がん剤（フルオロウラシルなど）や免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）のがん治療効果を増強するか検討する。
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