| Project/Area Number |
23K18259
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲波 修 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10193559)
平田 健司 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431365)
久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | セノリティクス / 腫瘍 / イメージング / 放射線 / ラジオミクス |
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| Outline of Research at the Start |
細胞老化は永続的な増殖停止と老化関連分泌現象という相反する事象を含むため、がん治療標的とするのは難しい。本研究では、近年着目されている老化細胞除去（セノリティクス）治療を組み合わせた新しいがん治療法が適用可能な症例、患者を選択するために、核医学画像技術を駆使した非侵襲的老化細胞検出法を開発することを目的とする。具体的には、腫瘍特異的なセノリティクス治療法の開発、DNA損傷・修復を標的とした新規老化プローブの開発、ならびに既存の核医学プローブ画像のラジオミクス解析による老化領域検出法の解析を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、「核医学画像技術を基盤とした老化細胞の非侵襲的解析法を開発し、老化誘導率の早期の判定と効果予測により、セノリティック薬をもちいた安全で高精度なセノリティクス治療を樹立することが可能か？」という学術的問いに対して、近年着目されている老化細胞除去（セノリティクス）治療を組み合わせた新しいがん治療法が適用可能な症例、患者を選択するために、核医学画像技術を駆使した非侵襲的老化細胞検出法を開発することを目的とする。
初年度の研究で明らかとなった、cGAS-STING経路を阻害する未公開の薬剤で生じる放射線感受性の増加と老化細胞の誘導抑制について、より詳細にメカニズムを調べることとした。現在までの結果として、オートファジーが関与していることが分かってきており、現在、移植腫瘍を作成し担がんマウスでの検討を進めている。また老化を早期に検出するプローブを開発するために、放射線で起こる最初の変化を明らかにすることとした。本研究では、ミトコンドリアと細胞質に存在する酵素でTCAサイクルにおいてクエン酸をイソクエン酸に変換する重要な役割を担っているアコニターゼに着目した。アコニターゼは酸化ストレスによって不活性化され、鉄イオンを放出するが、老化誘導との関連については分かっていない。X線照射後のミトコンドリアアコニターゼm-Acoの失活と2価鉄イオンの放出をESR測定や蛍光プローブを用いて観察した。その結果、失活型m-Acoのシグナルや遊離2価鉄イオンの増加が確認され、さらに鉄キレート剤DFOを用いたESRでもキレートされた鉄のシグナルが検出された。これらの結果から、アコニターゼの失活は放射線後の酸化ストレスに関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本課題の具体的な目標は、腫瘍特異的なセノリティクス治療法の開発、DNA損傷・修復を標的とした新規老化プローブの開発、ならびに既存の核医学プローブ画像のラジオミクス解析による老化領域検出法の解析である。24年度において、cGAS-STING経路の阻害によるセノリシス効果のメカニズムの一端を明らかにすることができたこと、また老化プローブの作成に向けてアコニターゼの機能変化が利用できる可能性が明らかになったことは大きな進捗と言える。しかしながら、担がんマウスでの検討は取り掛かった段階であり、当初想定していた研究の進捗状況としては遅れていると判断せざるを得ない。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度となる2025年度ではこれまでに可能性が示唆されたセノリティクス治療法について、in vivoでの検討を行う。加えて、アコニターゼのような新規標的に対するイメージングプローブの開発を進め、既存のFDGやFLTのような核医学プローブのラジオミクス解析も行う。これによりセノリティクス治療効果の予測および効率化の可能性について明らかにする。またイメージング結果を支持するデータとして、腫瘍サンプルを用いた組織学的および分子生物学解析によって、観察された治療効果の原因となっている細胞死やシグナル経路を明らかにする予定である。
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