Next generation biomarker for Alzheimer's disease based on glial pathology

• Project/Area Number: 23K18262
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 範和 新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (00775918) ; 月江 珠緒 新潟大学, 脳研究所, 技術職員 (70815737)
• Project Period (FY): 2023-06-30 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: バイオマーカー / アルツハイマー病 / グリア / 認知症

Outline of Research at the Start

アルツハイマー病には多様な病態が存在し，臨床症状や経過に個人差が存在する。最近，グリア細胞が病態に関与することが明らかにされている。本研究は，新たに解明されたアルツハイマー病におけるグリア細胞病態に着目し，グリア細胞を起点とするアルツハイマー病に対する次世代型バイオマーカーを創生することを目的とする。アミロイドβ （Aβ）とタウを標的とした従来の古典的バイオマーカーとは一線を画したアプローチにより，未解決であったアルツハイマー病の不均一性の分子機序の解決を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)には多様な病態が存在し，臨床症状や経過に個人差が存在する。最近，グリア細胞が病態に関与することが明らかにされている。本研究は，新たに解明されたADにおけるグリア細胞病態に着目し，グリア細胞を起点とするADに対する次世代型バイオマーカーを創生することを目的とする。アミロイドβ（Aβ）とタウを標的とした従来の古典的バイオマーカーとは一線を画したアプローチにより，未解決であったADの不均一性の分子機序の解決を目指す。ミクログリアやアストロサイト等のグリア細胞関連バイオマーカーの開発が実現すれば，ADの次世代型診断体系が構築され，疾患の多様性に対する理解を変革できる可能性があり，社会的にみても必要性が高い。Aβからリン酸化タウ蓄積に至るアミロイドカスケードは，ADの治療薬開発の理論的背景となり薬剤開発が進められてきた。しかしながら，現在開発中の抗Aβ抗体薬は，Aβ蓄積を抑制することはできても，臨床的な改善効果は限定的である。一方，ADの病態に，ミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞が深く関与することが明らかにされている。ゲノムワイド関連解析で同定されたリスク遺伝子の多くは，ミクログリアに関連する遺伝子である。また剖検脳を用いたシングルセル解析では，A1と呼ばれるアストロサイトへの形質転換，DAM（disease-associated microglia）と呼ばれるミクログリアの遺伝子発現変動が生じることが明らかにされている。これらの知見は，グリア病態を把握することがアルツハイマー病の病態理解に重要であることを示唆しており，それを反映するバイオマーカーの開発が必要と思われる。このような背景のもと，ADで生じるグリア細胞病態に着目し，脳内グリア病態を反映する次世代型バイオマーカーを創生する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既存の脳脊髄液サンプルを活用しグリア細胞病態を反映するバイオマーカーを探索した。バイオマーカーの測定値と臨床診断，認知機能検査，MCI（軽度認知障害）から認知症への進展との関連をインフォマティクスの手法により検討した。対象者は認知機能正常者，MCI，アルツハイマー病認知症である。認知機能検査，MRI，アミロイドPET，脳脊髄液バイオマーカーに関するデータがサンプルに紐付けられており，グリア関連バイオマーカーとの相関を検討した。さらに、MCIから認知症への移行，縦断的な認知機能スコアの変化とバイオマーカーとの相関を検討した。アストロサイトマーカー、ミクログリアマーカーに基づいた「バイオタイプ」分類を行った。

Strategy for Future Research Activity

既存の脳脊髄液サンプルを活用しグリア細胞病態を反映するバイオマーカー探索を継続する。非アルツハイマー型認知症の脳脊髄液サンプルを対象に、アストロサイトマーカー及びミクログリアマーカーを測定する。臨床病型、認知機能スコア、脳MRIなどとの相関を検討する。

Research Products

• [Journal Article] An involvement of inflammation in medial temporal region in generation of agitation in Alzheimer’s disease: an in vitro positron emission tomography study. (2023)
  • Author(s): Yasuno F, Kimura Y, Ogawa A, Ikenuma H, Abe J, Minami H, Nihashi T, Yokoi K, Hattori S, Shimada N, Watanabe A, Kasuga K, Ikeuchi T, Takeda A, Sakurai T, Ito K, Kato T
  • Journal Title: Psychogeriatrics Volume: 23 Issue: 1 Pages: 126-135
  • DOI: 10.1111/psyg.12915
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The clinical application of optimized AT(N) classification in Alzheimer’s clinical syndrome (ACS) and non-ACS conditions (2023)
  • Author(s): Kasuga Kensaku、Tsukie Tamao、Kikuchi Masataka、Tokutake Takayoshi、Washiyama Kazuo、Shimizu Soichiro、Yoshizawa Hiroshi、Kuroha Yasuko、Yajima Ryuji、Mori Hiroshi、Arakawa Yasuaki、Onda Kiyoshi、Miyashita Akinori、Onodera Osamu、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 127 Pages: 23-32
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2023.03.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IgG index of cerebrospinal fluid can reflect pathophysiology associated Lewy bodies in Parkinson’s disease (2023)
  • Author(s): Murakami H, Tokuda T, El-Agnaf OMA, Ohmichi T, Mori Y, Asano M, Kanemoto M, Baba Y, Tsukie T, Ikeuchi T, Ono K
  • Journal Title: Journal of Neurological Science Volume: 452 Pages: 120760-120760
  • DOI: 10.1016/j.jns.2023.120760
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuroimaging biomarker of microglial activation for predicting annual decline of cognitive function in patients with Alzheimer’s disease (2023)
  • Author(s): Yasuno F, Kimura Y, Ogata A, Ikenuma H, Abe J, Minami H, Nihashi T, Yokoi K, Hattori S, Shimoda N, Watanabe A, Kasuga K, Ikeuchi T, Takeda A, Sakurai t, Ito k, Kato T
  • Journal Title: Brain Behavior Immunity Volume: 114 Pages: 214-220
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.08.027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Accelerating basic and translational research on dementia using biobank (2023)
  • Author(s): Takeshi Ikeuchi
  • Organizer: EMBL-EBI Industry Program Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Update on CSF and blood biomarkers for dementia: clinical utility and application as amyloid confirmation test. Symposium: Recent topics in biomarker of dementia (2023)
  • Author(s): Takeshi Ikeuchi
  • Organizer: IAGG Asia/Oceania regional congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Clinical practice and research development of dementia (2023)
  • Author(s): Takeshi Ikeuchi
  • Organizer: National Congress of Indonesian Neurology Association
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 疾患修飾薬時代における認知症液性バイオマーカーの役割 (2023)
  • Author(s): 池内 健
  • Organizer: 第41回神経治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Appropriate Use of Recommendation for Fluid Biomarkers of Dementia: an Update (2023)
  • Author(s): 池内 健
  • Organizer: 第42回日本認知症学会
  • Invited