| Project/Area Number |
23K18265
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長野 清一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (40362727)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / スプライシング / シングルセル解析 |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の病変部位で局在変化と凝集沈着を生じるRNA結合蛋白質TDP-43は細胞核内で種々のpre-mRNAのスプライシングを制御しており、スプライシング異常が病態に重要と考えられる。一方ALSでは病変部位でのグリア細胞の活性化が知られ、これを介した神経細胞非自律的な発症機序が推定されている。そこで本研究では、我々が持つ患者組織でのbulk RNAスプライシング解析データとシングルセル解析による遺伝子発現プロフィールと統合的に解析して細胞種ごとのスプライシング変化を見出し、その神経生存性への影響やその是正によるTDP-43関連神経障害への抑制効果を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の病変部位で局在変化と凝集沈着を生じるRNA結合蛋白質TDP-43は細胞核内で種々のpre-mRNAのスプライシングを制御しており、スプライシング異常が病態に重要と考えられる。一方ALSでは病変部位でのグリア細胞の活性化が知られ、これを介した神経細胞非自律的な発症機序が推定されている。そこで本研究では、我々が持つ患者組織でのbulk RNAスプライシング解析データとシングルセル解析による遺伝子発現プロフィールと統合的に解析して細胞種ごとのスプライシング変化を見出し、その神経生存性への影響やその是正によるTDP-43関連神経障害への抑制効果を検証する。
本年度は我々のbulk RNAデータよりALS患者で細胞種特異的なスプライシング変化を生じている遺伝子として遺伝子Aを同定した。遺伝子Aのメジャースプライシングバリアントとして神経細胞特異的バリアントA-Nとグリア細胞特異的バリアントA-Gがあり、ALS患者病変部位ではコントロールと比較してA-N/A-G比の上昇がみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々のbulk RNAデータよりすでにALS病変部位における細胞種特異的なスプライシング変化を捉えており、順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらにALS病変部位において細胞種特異的なスプライシング変化を生じている他の遺伝子を同定するとともに、上記遺伝子Aの細胞種特異的なスプライシング変化が神経細胞障害を生じる機構の解析を進めていく。
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