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細胞種特異的スプライシング変化を介したALS発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 23K18265
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

長野 清一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (40362727)

Project Period (FY) 2023-06-30 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / スプライシング / シングルセル解析
Outline of Research at the Start

筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の病変部位で局在変化と凝集沈着を生じるRNA結合蛋白質TDP-43は細胞核内で種々のpre-mRNAのスプライシングを制御しており、スプライシング異常が病態に重要と考えられる。一方ALSでは病変部位でのグリア細胞の活性化が知られ、これを介した神経細胞非自律的な発症機序が推定されている。そこで本研究では、我々が持つ患者組織でのbulk RNAスプライシング解析データとシングルセル解析による遺伝子発現プロフィールと統合的に解析して細胞種ごとのスプライシング変化を見出し、その神経生存性への影響やその是正によるTDP-43関連神経障害への抑制効果を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の病変部位で局在変化と凝集沈着を生じるRNA結合蛋白質TDP-43は細胞核内で種々のpre-mRNAのスプライシングを制御しており、スプライシング異常が病態に重要と考えられる。一方ALSでは病変部位でのグリア細胞の活性化が知られ、これを介した神経細胞非自律的な発症機序が推定されている。そこで本研究では、我々が持つ患者組織でのbulk RNAスプライシング解析データとシングルセル解析による遺伝子発現プロフィールと統合的に解析して細胞種ごとのスプライシング変化を見出し、その神経生存性への影響やその是正によるTDP-43関連神経障害への抑制効果を検証する。
本年度は我々のbulk RNAデータよりALS患者で細胞種特異的なスプライシング変化を生じている遺伝子として遺伝子Aを同定した。遺伝子Aのメジャースプライシングバリアントとして神経細胞特異的バリアントA-Nとグリア細胞特異的バリアントA-Gがあり、ALS患者病変部位ではコントロールと比較してA-N/A-G比の上昇がみられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々のbulk RNAデータよりすでにALS病変部位における細胞種特異的なスプライシング変化を捉えており、順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後さらにALS病変部位において細胞種特異的なスプライシング変化を生じている他の遺伝子を同定するとともに、上記遺伝子Aの細胞種特異的なスプライシング変化が神経細胞障害を生じる機構の解析を進めていく。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Dysregulation of stress granule dynamics by DCTN1 deficiency exacerbates TDP-43 pathology in Drosophila models of ALS/FTD.2024

    • Author(s)
      Ueda T, Takeuchi T, Fujikake N, Suzuki M, Minakawa EN, Ueyama M, Fujino Y, Kimura N, Nagano S, Yokoseki A, Onodera O, Mochizuki H, Mizuno T, Wada K, Nagai Y.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol Commun

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 20-20

    • DOI

      10.1186/s40478-024-01729-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles2023

    • Author(s)
      Kakuda Keita、Ikenaka Kensuke、Kuma Akiko、Doi Junko、Aguirre Cesar、Wang Nan、Ajiki Takahiro、Choong Chi-Jing、Kimura Yasuyoshi、Badawy Shaymaa Mohamed Mohamed、Shima Takayuki、Nakamura Shuhei、Baba Kousuke、Nagano Seiichi、Nagai Yoshitaka、Yoshimori Tamotsu、Mochizuki Hideki
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 121 Issue: 1

    • DOI

      10.1073/pnas.2312306120

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RGMa collapses the neuronal actin barrier against disease-implicated protein and exacerbates ALS.2023

    • Author(s)
      Shimizu M, Shiraishi N, Tada S, Sasaki T, Beck G, Nagano S, Kinoshita M, Sumi H, Sugimoto T, Ishida Y, Koda T, Ishikura T, Sugiyama Y, Kihara K, Kanakura M, Nakajima T, Takeda S, Takahashi MP, Yamashita T, Okuno T, Mochizuki H.
    • Journal Title

      Sci Adv

      Volume: 9 Issue: 47 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1126/sciadv.adg3193

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism2023

    • Author(s)
      Choong Chi-Jing、Aguirre Cesar、Kakuda Keita、Beck Goichi、Nakanishi Hiroki、Kimura Yasuyoshi、Shimma Shuichi、Nabekura Kei、Hideshima Makoto、Doi Junko、Yamaguchi Keiichi、et al.
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica

      Volume: 145 Issue: 5 Pages: 573-595

    • DOI

      10.1007/s00401-023-02555-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.2023

    • Author(s)
      Takeuchi T., Maeta K., Xin D., Oe Y., Takeda A., Inoue M., Nagano S., Fujihara T., Matsuda S., Ishigaki S., Sahashi K., Minakawa E.N., Mochizuki H., Neya M., Sobue G., *Nagai Y.
    • Journal Title

      Mol. Ther. Nucleic Acids

      Volume: 31 Pages: 353-366

    • DOI

      10.1016/j.omtn.2023.01.006

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An Exploratory Trial of EPI-589 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (EPIC-ALS): Protocol for a Multicenter, Open-Labeled, 24-Week, Single-Group Study.2023

    • Author(s)
      Haji S, Fujita K, Oki R, Osaki Y, Miyamoto R, Morino H, Nagano S, Atsuta N, Kanazawa Y, Matsumoto Y, Arisawa A, Kawai H, Sato Y, Sakaguchi S, Yagi K, Hamatani T, Kagimura T, Yanagawa H, Mochizuki H, Doyu M, Sobue G, Harada M, Izumi Y.
    • Journal Title

      JMIR Res Protoc.

      Volume: 12 Pages: e42032-e42032

    • DOI

      10.2196/42032

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Crosstalk between Oxidatibve Stress and Aging in Neurodegeneration Disorders.2023

    • Author(s)
      Abdelhamid RF, Nagano S.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 12 Issue: 5 Pages: 753-753

    • DOI

      10.3390/cells12050753

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 筋萎縮性側索硬化症におけるmRNA神経軸索輸送を介した局所翻訳機構の役割.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 55 Pages: 858-861

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] 神経変性疾患に対する遺伝子治療の展望.2023

    • Author(s)
      長野清一,望月秀樹.
    • Journal Title

      実験医学増刊「いま新薬で加速する神経変性疾患研究」

      Volume: 41 Pages: 2020-2026

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] 神経変性疾患に対する遺伝子治療の現況.2023

    • Author(s)
      長野清一,望月秀樹.
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 285 Pages: 435-439

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 神経難病の診断、治療、ケア.2024

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      阪神北圏域リハビリテーション支援センター研修会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態と治療.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      豊中市薬剤師会Web研修会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] A case of familial ALS with a novel mutation in the ANXA11 gene.2023

    • Author(s)
      Nagano S, Ogawa K, Sakurai R, Ozono T, Ikenaka K, Mochizuki H.
    • Organizer
      34th International Symposium on ALS/MND
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ALSの遺伝子治療に向けた新たな試み.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      第11回日本難病医療ネットワーク学会学術集会市民公開講座
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における生命金属の役割.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] A case of familial ALS with a novel mutation in the ANXA11 gene.2023

    • Author(s)
      Nagano S, Ogawa K, Sakurai R, Ozono T, Ikenaka K, Mochizuki H.
    • Organizer
      Pan-Asian Consortium for Treatment and Research in ALS 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 蛋白質翻訳機能の促進による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法の開発2023

    • Author(s)
      平木友理,長野清一,佐々木勉,福原充子,津中康央,内山進,望月秀樹.
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] スフェロイド神経培養におけるCa2+振動に対する塩誘導性キナーゼSIKの影響2023

    • Author(s)
      佐々木勉,神吉秀明,河野友裕,池上剛史,西山久美子,久田素,松村成暢,長野清一,望月秀樹.
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ALSの遺伝子治療に向けた新たな試み.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会市民公開講座
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Role of axonal mRNA transport and translational regulation in neurodegenerative diseases.2023

    • Author(s)
      Nagano S.
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会、第66回日本神経化学会大会合同大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 神経変性疾患における酸化ストレスの役割.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] パーキンソン病と腸脳相関に関する最新の話題ー慢性便秘症に対する対処法も含めてー.2023

    • Author(s)
      長野清一.
    • Organizer
      脳神経内科における便秘治療を考える会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      https://sites.google.com/view/uosaka-med-neurother/home/

    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-07-04   Modified: 2024-12-25  

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