免疫監視能強化CAR-NK細胞を用いた がんの再発予防法の開発

• Project/Area Number: 23K18300
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 保仙 直毅 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10456923)
• Project Period (FY): 2023-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: CAR NK細胞 / NK細胞 / がん免疫療法

Outline of Research at the Start

がん免疫監視の第一の砦はNK細胞などの自然免疫細胞であり、それらによりがん細胞が排除された際に放出されるがん特異的抗原に対して、獲得免疫反応が惹起され、抗原特異的ながん免疫監視機構が作動する。本研究では、キメラ抗原受容体(CAR)を導入することにより、①高感度ながん感知能とともに、②抗原提示細胞を活性化する機能を賦与したNK細胞を用いてがんの再発予防を行うことを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

がん免疫監視の第一の砦はNK細胞などの自然免疫細胞であり、それらによりがん細胞が排除された際に放出されるがん特異的抗原に対して、獲得免疫反応が惹起され、抗原特異的ながん免疫監視機構が作動する。しかし、がんに対する免疫反応は、病原微生物に対するそれと比べると極めて効率が悪い。その理由の一つはもちろん、病原微生物とは異なり、がん細胞は自己の細胞から発生するので、その構成成分の多くは“自己”であり、“非自己”は変異由来の蛋白質などごく一部のみであるということである。もう一つ重要なポイントは、病原微生物の構成成分には抗原提示細胞を活性化する能力があるのに対して、がん細胞そのものあるいは死んだがん細胞の構成成分には抗原提示細胞を活性化する因子があまり存在しないという点である。そのため、病原微生物の場合と異なり、抗原提示細胞の活性化が不十分なために、がん細胞由来抗原に対する獲得免疫反応が十分に惹起されない。そこで、本研究では、キメラ抗原受容体(CAR)を導入することにより、高感度ながん感知能を賦与したNK細胞を用いてがんの治療および再発予防を行うことを目指す。急性骨髄性白血病と脳膠芽腫を標的とし、それらに高発現する抗体を大量に作製し、それらから作製したCARの中でNK細胞に抗原特異的に強い抗腫瘍活性を賦与するものを同定する。また、NK細胞のソースとしては臍帯血を用いるが、それからできるだけ効率的にNK細胞を誘導していくる方法の開発も進める。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に、急性骨髄性白血病あるいは脳膠芽腫に高発現する抗原に対するモノクローナル抗体を多数樹立し、それらを元にCARを作製し、それらがin vitroでがん細胞を認識し、細胞傷害活性を示すことを明らかにした。また、ヒト臍帯血からできるだけ効率的にNK細胞を誘導しする方法も開発した。このように順調に研究が進捗している。

Strategy for Future Research Activity

既に作製した急性骨髄性白血病及び脳腫瘍に対する多数のCAR-NK細胞の中で、xenograft modelにおいて高い抗腫瘍効果を示すものを同定し、臨床へとつなげる。しかし、Xenograft modelでは獲得免疫反応の惹起を解析することは不可能である。そこで、マウスがん細胞を移植したマウスに、マウスCAR-NK細胞を投与し、その効果を検討する。その際に、免疫能が正常な野生型マウスおよび獲得免疫細胞を欠損するRag2-/-マウスを用いることにより、得られる抗腫瘍効果が獲得免疫細胞の活性化を介しているかを知ることができる。