| Project/Area Number |
23K18321
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 誠也 東京海洋大学, 学術研究院, 助教 (40897906)
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 脂肪性肝疾患/肝炎 / p62 / autophagy / 脂肪性肝疾患 / mitophagy / p62/Sqstm1 / ミトコンドリア / NASH / 脂肪酸代謝 / 肝癌 / 脂肪酸 |
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| Outline of Research at the Start |
p62は，その多彩な機能故にNASH進展における決定的な役割なお不明である．本研究はこの疑問を明らかにするために，p62遺伝子改変マウスに加え，メタボローム解析やRNAシークエンシングによる全遺伝子検索など，広範囲の解析から先入観なしに標的分子もしくは機能を絞り込む，探索的側面が強い研究である．本研究によってp62の真の機能が明らかになるとき，新たなNASH発症進展機構も判明することが期待され，それはp62を賦活・維持する新しい創薬の可能性につながる．それが，本研究の挑戦的研究としての意義である．
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this research is to elucidate the protective role of p62 against the development of steatohepatitis from both basic and clinical medicine. The hepatocytes specific conditional p62 knock-out or knock-in (rescued) mice were analyzed in steatohepatitis development. The hepatocyte specific p62 knock-in mice were suppressed the development of steatohepatitis with severe hepatic inflammation and fibrosis compared with p62 whole body knock-out mice and hepatocyte specific p62 knock-out mice.Moreover, p62 immunohistochemical analyses using clinical liver specimens from 50 hepatocellular carcinoma developed from NASH, 49 HCCs developed from chronic viral hepatitis C, and 48 liver metastases of colorectal cancer from both tumorous and non-tumorous areas which were collected by hepatic resection surgery showed that p62 immunohistochemical expression was correlated with liver inflammation and fibrosis.
p62 of hepatocytes could be a new target for the treatment of steatohepatitis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在，脂肪性肝炎の有効な治療は，食事運動療法のみであり，その進行を阻止するための薬物治療は確立していない．本研究は，肝細胞のp62が脂肪性肝炎の防御に重要であること，ヒトでも脂肪性肝炎の進展に関連することを示した．これらの結果は，特に肝細胞のp62の発現が肝脂肪化のみならず肝炎症線維化をもコントロールし得る可能性を示唆した．脂肪性肝炎の今後のメカニズム解明と薬物治療開発のうえで，本研究の意義は大きいと考えられる．
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