| Project/Area Number |
23K18330
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
柴田 健輔 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50529972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園田 康平 九州大学, 医学研究院, 教授 (10294943)
元岡 大祐 大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (10636830)
中山 二郎 九州大学, 農学研究院, 教授 (40217930)
真野 純一 山口大学, 大学研究推進機構, 教授 (50243100)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 微生物由来代謝産物 / 腸内細菌由来代謝産物 / T細胞 / 免疫療法 / 自己免疫性疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、独自に見出した腸内細菌による眼内免疫制御の視点から（Yamana S.,Shibata K.,Mucosal Immunol.,2022)、自己免疫性ぶどう膜炎により失明する患者を救うための新規治療法の開発に挑む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、自己免疫性ぶどう膜炎マウスモデルを用いて、新たな治療法の開発に取り組んでいる。
これまでに研究代表者は、Mucosal Associated invariant T (MAIT)細胞のT細胞受容体を介した活性化が、自己免疫性ぶどう膜炎の治癒に関わることを見出している。しかし、そのMAIT細胞の活性化を誘導するMAIT細胞認識抗原は不明である。近年研究代表者は、その抗原が自己免疫性ぶどう膜炎誘導後の腸内細菌由来代謝産物に含まれることを見出した。さらに、様々なスペクトラムを有する抗生剤を用いて解析を進めた結果、グラム陽性細菌に対して殺傷能を有するバンコマイシンを投与したマウスは、グラム陰性細菌を殺傷するネオマイシンを投与した群や未投与群と比較して、自己免疫性ぶどう膜炎の臨床症状の改善と、糞便中のMAIT細胞活性の上昇を認めている。そこで現在、バンコマイシンを投与後に自己免疫性ぶどう膜炎を誘導したマウスを用いて、以下の２つの研究を進めている。
1. MAIT細胞認識代謝産物の同定
2. MAIT細胞活性化に関わる腸内細菌の同定
1に関しては、代謝産物同定解析プラットフォームの確立が終了し、現在その手法を用いて解析を進めている。2に関しては、病態と相関する細菌の候補を見出すことに成功し、現在その再現性の検証を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1. MAIT細胞認識代謝産物の同定
代謝産物同定解析プラットフォームの確立のための条件検討に時間を要しているため、研究の進行が遅れている。
2. MAIT細胞活性化に関わる腸内細菌の同定
こちらは予定通り研究が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. MAIT細胞認識代謝産物の同定
2023年度の研究において、糞便中の代謝産物の疎水性カラムを用いた分画を作成する際、活性が維持されない、という問題点があった。そこで2024年度は、分離に用いる溶媒の検討を行い、活性を維持した状態で分画を作成する手法を確立した。その手法を用いて得られた分画を用いて、MAIT細胞に対する活性評価を行ったところ、強い活性を有する分画を得た。そこで2025年度は、MAIT細胞認識代謝産物の同定を目指す。
2. MAIT細胞活性化に関わる腸内細菌の同定
2023年度までに、バンコマイシン投与群、ネオマイシン投与群、未投与群のEAUマウスの糞便を用いたメタゲノム 解析により、MAIT細胞活性が高いバンコマイシン投与群の糞便では、Klebsiella種, Ligilactobacillus種、Proteus種、Parabacteroides種、Escherichia種、Shigella種などの腸内細菌が他のグループよりも有意に上昇していることを明らかにしていた。そこで2024年度は、その細菌群が自己免疫性ぶどう膜炎により誘導されているのかを調べることにした。そのため、バンコマイシンを投与したマウスと、バンコマイシンを投与したのち、EAUを誘導したマウスの糞便を用いて、メタゲノム 解析を行った。その結果、2023年度に同定した細菌群はいずれも、頻度に差が認められなかったことから、バンコマイシン処理により、すでに細菌叢が変化していることが明らかとなった。2025年度は、これまでに同定したバンコマイシン投与により頻度が上昇する細菌群において、自己免疫性ぶどう膜炎患者やマウスモデル における既報を調べ、論文投稿の準備を進める。
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