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Determination of chronic or intractable mechanisms induced by low bone quality with osteomacs and bone marrow derived stem cells interaction

Research Project

Project/Area Number 23K18364
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

黒嶋 伸一郎  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40443915)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大塚 正人  東海大学, 医学部, 教授 (90372945)
松本 拡高  長崎大学, 情報データ科学部, 准教授 (90782045)
住田 吉慶  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (50456654)
佐々木 宗輝  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (10706336)
Project Period (FY) 2023-06-30 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords慢性疾患 / Osteomacs / 幹細胞 / 難治性疾患 / 骨配向性 / 薬剤関連顎骨壊死
Outline of Research at the Start

歯周病や薬剤関連顎骨壊死などの口腔疾患がなぜ慢性化・難治性化するかは不明で,細菌数抑制により一定の効果はあるが,治癒へと導くことはできない.開発した口腔疾患モデルやレスキューモデルマウスに加え,Osteomacs(骨性マクロファージ)を自由に欠損でき,かつ,骨髄幹細胞が可視化されたゲノム編集マウスを用い,骨質解析と空間的1細胞遺伝子解析からOsteomacsを機軸とした口腔疾患の慢性化・難治性化機構を明らかにする.

Outline of Annual Research Achievements

国民病ともいわれる歯周疾患やインプラント周囲炎,ならびに薬剤の副作用のひとつである薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)などは,いずれも口腔における慢性・難治性の硬軟組織疾患で細菌感染が主原因と考えられているが,なぜ慢性・難治性化するのかは分からないことに起因して確定的治療法や予防法は存在しない.本研究の目的は,骨性マクロファージであるOsteomacsと骨髄細胞から骨配向化異常に着目して骨質制御機構を解明し,口腔疾患の慢性・難治性化機構を明らかにすることである.当該年度は,研究分担者によるマクロファージ遺伝子改変マウスの作製後における改良のためのストラテジーを構築するとともに,ビスホスホネート製剤関連顎骨壊死(BRONJ)様病変悪化モデルマウスを作製することができた.すなわち,クロドロン酸内包リポソームを投与することで,ほとんどすべてのマクロファージを一時的に消失させた後に病態解析を行った.その結果,BRONJ様病変部は硬組織も軟組織も治癒が著しく悪化していた.具体的には軟組織の血管とリンパ管形成抑制に加え,炎症性細胞の著しい浸潤が起こっていた.さらにマクロファージに着目すると,創部マクロファージの分布は有意に減少しており,その中では,M1マクロファージの有意な増大とM2マクロファージの有意な減少から,サブタイプの極性が大きく変化していた.また,Osteomacsにも大きな変化が認められるとともに,硬組織の配向性は有意に乱れることが明らかとなった.また,インプラント周囲炎モデルラットやMRONJレスキューモデルマウスの一部作成を行った.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度は一定の研究成果が出たものの,大学の異動が決定して異動のために移管しなければならない実験設備等の準備等に時間が割かれたことから,(3)やや遅れている,とした.

Strategy for Future Research Activity

今後の研究については,当該年度でできなかった,インプラント周囲炎モデルラットと歯周病モデルマウスにもクロドロン酸内包リポソームを投与してマクロファージを一時的に枯渇させて周囲炎様病変と歯周疾患が悪化することを証明し,病変部の病態解析と骨質解析(X線回折装置)や複屈折システム応用半自動装置を使用)に加え,1細胞解析を行って,いずれの疾患においても直接的または間接的に,マクロファージが治癒にとって必要不可欠であることを証明するとともに,Osteomacsを含めた免疫細胞の階層構造を探索する.また,作製されたマクロファージ遺伝子改変マウスをさらに修飾してOsteomacs欠損マウスを完成させ,これを用いて各種口腔病変モデルとそのレスキューマウスを作製し,組織形態学解析,免疫組織化学的解析,硬組織の配向性解析,1細胞解析などから,Osteomacsの組織内分布動態とこれに関わる可能性がある骨髄幹細胞との関連性を検索する.以上から,Osteomacsに依存して骨髄幹細胞の骨芽細胞への分化阻害が継続する結果として骨質劣化が長期化し,病変部の悪化(=慢性化)が惹起されるという経路が3つ以上のモデルマウスに共通していることへの解明にチャレンジする.

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw Induced by Regenerative Therapy in Implant Dentistry: A Scoping Review2023

    • Author(s)
      Al-Omari Farah A.、Kuroshima Shinichiro、Sawase Takashi
    • Journal Title

      Journal of Dentistry

      Volume: 138 Pages: 104682-104682

    • DOI

      10.1016/j.jdent.2023.104682

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Depletion of macrophages deteriorates bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice2023

    • Author(s)
      Kozutsumi Ryohei、Kuroshima Shinichiro、Al-Omari Farah A.、Hayano Hiroki、Nakajima Kazunori、Kakehashi Hiroe、Sawase Takashi
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 177 Pages: 116899-116899

    • DOI

      10.1016/j.bone.2023.116899

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 骨質への理解がもたらすこれからのインプラント治療2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,中野貴由,澤瀬 隆
    • Journal Title

      日本口腔インプラント学会誌

      Volume: 36 Pages: 224-231

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 薬剤関連顎骨壊死を基礎と臨床から理解する2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Journal Title

      老年歯科医学

      Volume: 38 Pages: 84-90

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Clinical consideration and basic science research for medication-related osteonecrosis of the jaw2024

    • Author(s)
      Shinichiro Kuroshima
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Transplantation effects of M2 macrophages on wound healing of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in murine maxillae2024

    • Author(s)
      Ryohei Kozutsumi, Shinichiro Kuroshima, Haruka Kaneko, Farah A. Al-Omari, Muneteru Sasaki, Takashi Sawase
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of intermittent PTH administration on early stages of wound healing around implants in ovariectomized rat maxillae.2024

    • Author(s)
      Yusuke Uchida, Farah A. Al Omari, Shinichiro Kuroshima, Yusuke Uto, Xiaoxu Zhang, Soichiro Dohi, Takashi Sawase
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] インプラント体周囲骨内で起こっていること 動物実験・有限要素解析から見えてきた研究結果を臨床現場に活かすために2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      公益社団法人日本補綴歯科学会 第132回学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 口腔内の老化を基礎から知る―薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)を知ろう―2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      一般社団法人日本老年歯科医学会第34回学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] M2マクロファージの細胞移植療法はビスホスホネート製剤関連顎骨壊死様病変を治癒・寛解させる2023

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,村田比呂司
    • Organizer
      一般社団法人日本老年歯科医学会第34回学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] LPSにより誘発されるインプラント周囲炎モデルラットの開発と病態解明研究2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,石嵜智大,右藤友督,内田悠介,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • Organizer
      Japanese Society of Osteoimmunology 2023 ISHIGAKI,第8回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 骨治療における分野を超えたエビデンスベースでの臨床展開-配向型インプラントの開発と基礎・臨床的エビデンス構築-2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 薬剤関連顎骨壊死・基礎研究のフロンティア-薬剤関連顎骨壊死の病態形成機構解明と治療法開発研究-2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 血管新生阻害薬/ビスホスホネート製剤併用投与がマクロファージの極性変化に与える影響を検索する2023

    • Author(s)
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤 涼平,澤瀬 隆
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 組織修復性M2マクロファージの単回移植が全身組織に与える影響2023

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,金子 遥,佐々木 宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Lipopolysaccharide により誘発されるインプラント周囲炎ラットモデルの新規開発と病態解明研究2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,石嵜智大,小堤涼平,金子 遥,右藤友督,内田悠介,澤瀬 隆
    • Organizer
      一般社団法人日本骨代謝学会 第41回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-07-04   Modified: 2024-12-25  

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