| Project/Area Number |
23K18421
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
齊藤 達哉 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60456936)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 栄養素 / 感染防御 / サイトカイン |
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| Outline of Research at the Start |
適切な食事により必要量の栄養素を摂取することは、病原体に対する感染防御機構を機能させ、感染を予防することにつながる。本研究では、古くから知られているが未だに謎が残されている「栄養素の摂取と感染免疫の誘導との関係」を明らかにすることに挑戦する。特に、「病原体に対する免疫に深く関わる炎症性サイトカインの産生において栄養素が果たす役割」に着目し、解析を進める。本研究は、栄養不足による感染症リスクを判断する基準の策定や栄養素の適切な摂取を基盤とする感染症予防法の開発につながり、栄養学および健康科学の発展に寄与するものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
適量の栄養素を摂取することは、感染症予防において極めて重要である。しかしながら、先進国においては老化に伴う食欲減退や過度の食事制限により、途上国においては食糧難により、栄養不足に陥ることで感染症のリスクに曝されている人々が少なからず存在する。本研究では、免疫応答における栄養素の効果に着目し、栄養不足により病原体に易感染性となる理由を解き明かすことを目的とする。とりわけ、「栄養素によるIL-1alphaを介する感染防御応答の促進メカニズムを解明する」ことを目指して、解析を進めてきた。まず、自然免疫機構であるToll-like receptorおよびインフラマソームの活性化に応じたIL-1alphaの産生に、特定のアミノ酸が関わっていることを見出した。当該アミノ酸を分解する酵素を培地に添加した状態で培養すると、プライマリーマウスマクロファージにおけるIL-1alphaの産生が大きく減弱した。また、当該アミノ酸を含まない培地を用いて培養することによっても、IL-1alpha産生は減弱した。興味深いことに、IL-1alpha mRNAの量については、当該アミノ酸の影響をほとんど受けなかった。このことは、当該アミノ酸を感知する機構がIL-1alphaの翻訳以後のプロセスの制御に関わっていることを示唆している。一方で、当該酵素を加えても、炎症性サイトカインであるTNFの産生には変化が見られなかったため、培地中のアミノ酸の要求性はサイトカインごとに異なっていると考えられる。さらに、当該アミノ酸がある種のケミカルメディエーターの産生にも関わっていることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
プライマリーマウスマクロファージにおいて、特定のアミノ酸を除去すると炎症性サイトカインであるIL-1alphaの産生が減弱すること、これは当該アミノ酸が翻訳以後のプロセスに関わることに起因することを見出した。さらに、当該アミノ酸がある種のケミカルメディエーターの産生に関わっていることを発見した。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）アミノ酸を感知してIL-1alphaの産生を促進する機構を同定する。代表者はこれまでに、培地中の当該アミノ酸の欠如がマウスマクロファージにおけるIL-1alphaの翻訳以後のプロセスに悪影響を与えることを見出している。そこで、当該アミノ酸の欠乏がTLR依存的な免疫関連分子の発現に与える影響をプロテオミクスにより包括的に解析する。IL-1alphaのように、mRNAレベルでは当該アミノ酸の影響を受けず、タンパク質レベルにおいて影響を受ける分子を探索する。候補が定まったところで、候補分子に共通するmRNAの配列やタンパク質としての構造等がないかどうかを比較検討する。さらに、翻訳の制御や翻訳後の制御に関わることが知られている分子の働きに対して、当該アミノ酸が影響を与えるかどうかを検証する。
（２）当該アミノ酸を投与することによる感染防御機構活性化への促進効果を検証する。代表者はこれまでに、マウスの腹腔に当該アミノ酸を分解する酵素を投与すると、アルミニウムアジュバントにより誘導される抗体の産生が阻害されることを見出している。そこで、当該アミノ酸を投与することによって、マウスの生体内においてIL-1alphaやケミカルメディエーターの産生が亢進するかどうかをELISAなどの手法を用いて解析する。さらに、B細胞によるIgG・IgEの産生および抗原特異的T細胞などの出現・活性を測定し、液性免疫および細胞性免疫の誘導への関与について解析する。これらの解析により、当該アミノ酸の投与がマウスの生体内において獲得免疫の誘導を亢進するかどうかを検証する。
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