骨格筋の運動適応における脂肪酸の質の意義の解明

• Project/Area Number: 23K18444
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• Project Period (FY): 2023-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 脂肪酸 / 骨格筋 / 脂肪酸伸長酵素

Outline of Research at the Start

骨格筋は生体内最大のエネルギー代謝臓器であることから、骨格筋における栄養・エネルギー代謝を理解することは重要である。申請者らは、持久性運動トレーニングにより骨格筋で脂肪酸伸長酵素Elovl6の遺伝子発現が増加することを見出した。本研究では、骨格筋特異的Elovl6欠損マウスを用いて、骨格筋の運動適応におけるElovl6の役割を分子レベルで解明することを目的とする。本研究により、運動による骨格筋の代謝適応機構における脂質の新しい役割の解明や、生活習慣病やサルコペニアなどの骨格筋障害の効果的な予防・治療法の開発、運動耐容能の向上による健康寿命の延伸への貢献が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

我々は脂肪酸伸長酵素Elovl6が様々な代謝臓器においてエネルギー代謝や病態制御に重要な役割を持つことを報告してきたが、骨格筋におけるElovl6の役割はこれまでにほとんど明らかにされていない。本研究では、骨格筋におけるElovl6の役割を、特に運動適応に着目して解明することを目的とする。まず、野生型マウスおよびElovl6全身欠損マウスの骨格筋の脂肪酸分析を行い、特に遅筋のリン脂質分画においてElovl6欠損による脂肪酸組成変化が大きいことを確認した。骨格筋におけるElovl6の役割を明らかにするために、タモキシフェン誘導型骨格筋特異的Elovl6欠損マウスを作成した。このマウスの10-14週齢時にタモキシフェンを腹腔内投与することで、骨格筋におけるElovl6遺伝子欠損を誘導した。2週間後にマウスを走行運動に慣らした後にトレッドミルによる持久性運動テストを行ったところ、コントロールマウスに比べて骨格筋特異的Elovl6欠損マウスは持久性運動能力の低下傾向がみられた。しかし、タモキシフェン誘導による骨格筋のElovl6遺伝子欠損が限定的であったため、ドキシサイクリン誘導型の骨格筋特異的Elovl6欠損マウスも作成した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

タモキシフェン誘導による骨格筋のElovl6欠損効率がやや低いことから、ドキシサイクリン誘導型の骨格筋特異的Elovl6欠損マウスを作成したために予定よりも表現型解析が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

今後、このドキシサイクリン誘導型骨格筋特異的Elovl6欠損マウスの実験例を増やし、骨格筋の運動適応におけるElovl6の役割を分子レベルで明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Macrophage SREBP1 regulates skeletal muscle regeneration (2024)
  • Author(s): Oishi Yumiko、Koike Hiroyuki、Kumagami Naoki、Nakagawa Yoshimi、Araki Masaya、Taketomi Yoshitaka、Miki Yoshimi、Matsuda Shigeru、Kim Hyeree、Matsuzaka Takashi、Ozawa Hitoshi、Shimano Hitoshi、Murakami Makoto、Manabe Ichiro
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1251784-1251784
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1251784
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The fatty acid elongase Elovl6 is crucial for hematopoietic stem cell engraftment and leukemia propagation (2023)
  • Author(s): Kiyoki Yusuke、Kato Takayasu、Kito Sakura、Matsuzaka Takashi、Morioka Shin、Sasaki Junko、Makishima Kenichi、Sakamoto Tatsuhiro、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Sasaki Takehiko、Shimano Hitoshi、Chiba Shigeru
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 4 Pages: 910-913
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01842-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity (2023)
  • Author(s): Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 7 Pages: 104890-104890
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104890
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function (2023)
  • Author(s): Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 8 Pages: 112914-112914
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112914
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatty acid elongation by ELOVL6 hampers remyelination by promoting inflammatory foam cell formation during demyelination (2023)
  • Author(s): Garcia Corrales AV, Verberk SGS, Haidar M, Grajchen E, Dehairs J, Vanherle S, Loix M, Weytjens T, Gervois P, Matsuzaka T, Lambrichts I, Swinnen JV, Bogie JFJ, Hendriks JJA.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 37
  • DOI: 10.1073/pnas.2301030120
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] <scp>GR‐KLF15</scp> pathway controls hepatic lipogenesis during fasting (2023)
  • Author(s): Takeuchi Y, Murayama Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 291 Issue: 2 Pages: 259-271
  • DOI: 10.1111/febs.16957
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophage specific restoration of the Nrf2 gene in whole-body knockout mice ameliorates steatohepatitis induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis through enhanced hepatic clearance. (2023)
  • Author(s): K.Chihara, K.Okada, F.Uchida, I.Miura, S.Komine, E.Warabi, T.Takayama, H.Suzuki, T.Matsuzaka, N.Ishibashi-Kanno, K.Yamagata, T.Yanagawa, H.Bukawa, J.Shoda.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 18 Issue: 10 Pages: e0291880-e0291880
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0291880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure (2023)
  • Author(s): Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 73 Issue: 1 Pages: 75-92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • Author(s): Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 2 Issue: 11 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Remarks] 筑波大学医学医療系松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home