Development of placental toxicity evaluation method for chemical substances and investigation of next-generation's health

Research Project

Project/Area Number	23K18520
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 63:Environmental analyses and evaluation and related fields
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	東阪和馬大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (20646757)
Project Period (FY)	2023-06-30 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000) Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000) Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000) Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords	胎盤毒性 / 化学物質
Outline of Research at the Start	妊娠の成立・維持、胎児の健やかな成長には、胎盤の正常な維持と発達が不可欠である。そのため、化学物質の生殖発生毒性評価に際しては、胎盤への毒性の理解が重要である。そこで本研究では、胎児への毒性が報告されている医薬品をモデルに、それら化学物質が胎盤構造・機能形成におよぼす影響とその発現機序を明らかとし、得られた知見に基づき、既存法の無い「胎盤形成・機能性試験法」の提案を目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	医薬品をはじめとした化学物質の生殖発生毒性試験における評価の主体は、母体よりも胎児を重点とする傾向にある。一方で、妊娠の成立・維持、胎児の健やかな成長には、胎盤の正常な維持と発達が不可欠である。そのため、化学物質の生殖発生毒性評価に際しては、胎盤への毒性の理解が重要である。そこで本研究では、胎児への毒性が報告されている医薬品をモデルに、それら化学物質が胎盤構造・機能形成におよぼす影響とその発現機序を明らかとすることを目的とし、得られた知見に基づき、既存法の無い「胎盤形成・機能性試験法」の提案を目指す。胎盤は、絨毛細胞が合胞体化することで、母体-胎児間での栄養素の交換やホルモンの産生など、妊娠維持に必須な機能を獲得する。そこで、ヒト胎盤絨毛細胞を用いた胎盤合胞体化の評価系を用い、各種モデル医薬品が、合胞体化の過程における細胞融合におよぼす影響を評価した。本年度は、先天性異常の誘発が報告されているバルプロ酸と5-FUをモデル化学物質として選択した。解析の結果、バルプロ酸処置群において、合胞体化割合の低下と合胞体化の進行に伴う各遺伝子の発現増加が抑制され、バルプロ酸が合胞体化を阻害することが示唆された。一方で、5-FU処置群では合胞体化割合に有意な変動は認められなかったものの、合胞体化の進行に伴う各遺伝子の発現増加が亢進し、胎盤の機能不全を引き起こしている可能性が示された。現在、他の医薬品を用い、合胞体化への影響を評価すると共に、発現変動分子を網羅的に解析し、胎児毒性を示す化学物質曝露による胎盤機能異常の分子機序解明を進めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 計画した内容に沿って、研究が進行しているため。
Strategy for Future Research Activity	胎盤形成・機能獲得に対し、負の影響をおよぼす医薬品について、胎盤細胞におけるRNAのプロファイルをRNA-seqにより解析する。胎盤形成・機能獲得不全を引き起こすモデル医薬品間で共通して変動する遺伝子を絞り込むことで、毒性予測候補遺伝子として抽出する。他の医薬品を用い、合胞体化への影響を評価すると共に、得られた結果の妥当性を検証するため、妊娠マウスを用い、妊娠結果や胎盤病理所見との連関について追究する。