| Project/Area Number |
23K19223
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0403:Biomedical engineering and related fields
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
武元 宏泰 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10709249)
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| Project Period (FY) |
2023-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | がん / pH応答性 / ベタイン / ナノ粒子 / 高分子 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、分子内電離挙動の精密制御に基づいて、ナノ粒子のがん深部送達を促すシェル分子の開発を目的とする。これに関し、固形がん組織内pHが血管からの距離に応じて低下することに着目した。ナノ粒子表面を被覆するシェル分子内の電離挙動を制御し、固形がん組織内pH勾配に応じてがん組織との相互作用能が徐々に増大するように設計することで、がん深部方向への拡散を促す。被覆したナノ粒子において種々の物理化学的評価や生物学的評価を実施し、優れたがん集積性とがん深部送達性とを兼備するためのシェル分子の開発に挑む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではナノ粒子のシェルの電離挙動の基づいてがん細胞との相互作用やがん集積を制御することを目的としている。2023年度ではナノ粒子としてsiRNA内包脂質ナノ粒子に着目することで、研究を推進した。本研究で用いるシェル分子はエチレンジアミンに基づく高分子ベタイン構造を有している。エチレンジアミン構造のプロトン化挙動に由来して、生理的中性pHでは正味の電荷は中性であるが、がん組織に相当する弱酸性環境選択的にカチオン性を帯電（及びがん細胞取り込み促進）するように設計されている。
まず脂質ナノ粒子を調製するに関し、シェル分子の分子量に着目した。すると、シェル分子の重合度を20、70、110と変化させたところ、いずれの系においても弱酸性pH依存的なカチオン性挙動を示すことがわかった。このことから、本研究で必要とするpH依存性の発現にはシェル分子の分子量は関係しないことが示唆された。
得られた脂質ナノ粒子を培養細胞にアプライし、遺伝子発現抑制を評価したところ、シェル分子の重合度が20のものが最も高い性能を有していた。これをさらに探求したところ、細胞取り込み後のエンドソーム脱出において、シェル分子の重合度が20のものが優れていることがわかった。同等の傾向が脂質膜を用いた膜融合試験でも確認されたことから、本研究のシェル分子はその重合度を調節することで、がん細胞への取り込みだけでなく細胞内動態をも制御可能であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年度の成果として、脂質ナノ粒子の調製条件の確立に成功した。また、本研究のシェル分子の分子量を変化させることで、細胞内動態をも制御可能であることが新たに明らかとなったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度はナノ粒子を用いて各種生物系の実験に重きを置いて研究を推進する。特に、担がんモデルマウスを用いた実験を行うことで、がん集積性等に関して考察を進めていく。得られた結果は適宜分子構造へとフィードバックすることで、がん送達に優れるシェル分子の構造を最適化する。
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