シスプラチン誘発腎障害の原因にアプローチする新たな予防戦略の開発

• Project/Area Number: 23K19430
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0801:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 神田 将哉 徳島大学, 病院, 薬剤師 (60979516)
• Project Period (FY): 2023-08-31 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 薬剤性腎障害 / シスプラチン / SGLT2阻害薬 / MATE / トランスポートソーム

Outline of Research at the Start

シスプラチン誘発腎障害の発生は、原疾患に対する治療の妨げになるだけではなく、患者のQOLを著しく低下させるため、臨床上そのコントロールが非常に重要である。しかしながら現在有効な予防法はなく、新たな予防戦略の開発が求められている。これまで基礎研究で抗酸化薬や抗炎症作用を示す薬物に期待が寄せられていたが、臨床応用に至った例はない。一方で、ヒトの病態とシスプラチン投与腎障害モデルマウスとの両方で共通して相関がみられ、指標となりうるのがシスプラチンの蓄積量である。
本研究はシスプラチン誘発腎障害の根本原因と考えられるシスプラチン蓄積に直接アプローチすることで、真に有効性の高い予防戦略の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

シスプラチンは多くの悪性固形腫瘍に対するキードラッグとして用いられる白金製剤である。一方で、副作用として高頻度に起こる腎障害は、原疾患に対する治療の妨げになるだけではなく、患者のquality of lifeを著しく低下させるため、臨床上そのコントロールが非常に重要である。しかし、現在有効な予防法はなく、新たな予防戦略の開発が求められている。研究代表者はこれまでの検討によりシスプラチン誘発腎障害モデルマウスに糖尿病治療薬であるSGLT2阻害剤を併用することで、腎障害が抑制されることを明らかにしている。本研究の目的は、SGLT2阻害剤併用による腎障害抑制の作用機序を明らかにすることで、シスプラチン投与患者に対する腎障害予防薬の開発につながる基礎的知見を集積することである。
シスプラチン誘発腎障害は、腎臓近位尿細管細胞へのシスプラチンの蓄積量に依存して腎障害が増悪することが知られている。そこで、シスプラチン(15 mg/kg)を腹腔内投与することによりシスプラチン誘発腎障害モデルマウスを作製し、SGLT2阻害剤の併用による腎臓内のシスプラチン蓄積量に対する影響を検討した。その結果、SGLT2阻害剤併用群では、シスプラチン単独投与群と比較してシスプラチンの腎臓内蓄積量が減少することが明らかになった。SGLT2阻害剤併用によって、シスプラチンの排泄量が増加し、近位尿細管細胞へのシスプラチン蓄積量が減少することで、腎障害が軽減する可能性が考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度は、SGLT2阻害薬におけるシスプラチン誘発腎障害の抑制効果を検証するために、シスプラチン誘発腎障害モデルマウスを用いた薬効評価を行った。
シスプラチン誘発腎障害モデルマウス (シスプラチン15 mg/kg腹腔内投与) を作製し、シスプラチン投与8及び72時間後に血清、尿および腎臓を採取した。SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）などの各種試薬はシスプラチン投与24時間前から2回もしくは4回経口投与し、腎障害の程度を各種腎機能パラメーター（BUN、クレアチニンクリアランス）により評価した。シスプラチン蓄積量の変化はICP質量分析法による定量を用いて評価した。モデルマウスを用いた検討では、シスプラチン投与により、腎機能障害及び腎臓中のシスプラチン蓄積が認められた。SGLT2阻害薬投与により、腎臓中のシスプラチン蓄積量は有意に減少し、シスプラチン誘発腎機能障害が抑制される結果が得られた。
以上よりおおむね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

2023年度は、SGLT2阻害薬におけるシスプラチン誘発腎障害の抑制効果について、シスプラチン誘発腎障害モデルマウスを用いて検証した。
2024年度は、SGLT2阻害薬における腎障害抑制の作用機序について、シスプラチン蓄積抑制の鍵となるmultidrug and toxic compound extrusion（MATE） 型輸送体を含む膜輸送複合体（トランスポートソーム） に着目し検証を行う。

Research Products

• [Journal Article] Valproic acid treatment attenuates cisplatin‐induced kidney injury by suppressing proximal tubular cell damage (2023)
  • Author(s): Toshihiko Yoshioka, Mitsuhiro Goda, Masaya Kanda, Sayuri Itobayashi, Yugo Sugimoto, Yuki Izawa‐Ishizawa, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Koji Miyata, Takahiro Niimura, Hirofumi Hamano, Takumi Sakurada, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • Journal Title: Clinical and translational science Volume: 16 Issue: 11 Pages: 2369-2381
  • DOI: 10.1111/cts.13638
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SGLT2阻害薬によるシスプラチン誘発腎障害の抑制効果 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 川田 敬, 石澤 有紀, 石澤啓介
  • Organizer: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するSGLT2阻害薬の影響 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] バルプロ酸ナトリウムのシスプラチン誘発腎障害予防薬としての可能性 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 宮田 晃志, 新村 貴博, 櫻田 巧, 桐野 靖, 石澤 啓介
  • Organizer: 第267回徳島医学会学術集会
• [Presentation] MATE型輸送体を標的とするシスプラチン誘発腎障害予防戦略の開発 (2023)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 杉本 祐悟, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第32回霧島神経薬理フォーラム
• [Presentation] Discovery of preventive drugs for cisplatin-induced acute kidney injury (2023)
  • Author(s): Mitsuhiro Goda, Masaya Kanda, Toshihiko Yoshioka, Koji Miyata, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Kenta Yagi, Takumi Sakurada,Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research