| Project/Area Number |
23K19631
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
平尾 浩史 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (80978817)
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| Project Period (FY) |
2023-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | NETosis / 肝移植 |
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| Outline of Research at the Start |
NETosisは好中球細胞外トラップ(Neutrophil extracellular trap: NET)を伴う好中球細胞死であり生体において感染に対する防御において重要な役割を果たす一方で、NETを介して様々な炎症メディエーターを放出することから、過剰な炎症反応を惹起したり微小血栓の形成に寄与することなどによって生体に負の影響を与えることがある。肝移植で生じる虚血再灌流障害のメカニズムにもNETosisが関与していることが知られているが、NETosisの発生機序は多岐にわたるため、レシピエントの病態に応じたNETosisのメカニズムの解明を行う予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL/6マウスに四塩化炭素（CCl4）を投与し肝硬変モデル、高脂肪食を投与しNASHモデルを作成、レシピエントとして使用する予定を検討していたが、疾患モデルに伴いマウスの体型が変化するため、想定以上に手術手技が困難であること、マウスの耐術能が低下していることから、術後長期生存が得られておらずサンプル採取に至っていない。
また臨床検体のサンプル採取にあたり採取方法や保存方法などの調整に時間を要したためサンプル採取を開始した段階であるため、詳細な解析には至っていない状況である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
医の倫理委員会への申請および承認に至るにあたり時間を要した。また臨床検体のサンプル採取にあたり保存方法などの調整に時間を要したためサンプル採取を開始した段階であるため、当初の予定より研究の遂行が遅延していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年に引き続きマウス移植モデルの作成を急務とする。
マウス同所性肝移植モデルとして、C57BL/6マウスに四塩化炭素（CCl4）を投与し肝硬変モデル、高脂肪食を投与しNASHモデルを作成、レシピエントとして使用する。同所性にBalb/cマウスから採取した肝グラフトの移植（allogeneic）を行う。移植後、6時間における血液、肝組織の採取を行い肝逸脱酵素(AST/ALT)、血清H3Cit、S1Pを評価、肝組織におけるH3Citの発現やCD41を用いた血栓形成の評価を行う。これら移植モデルの長期予後を検討するため移植後の生存も観察する。また、これらの所見がNETをターゲットとした治療（DNaseやPAD4(Protein Arginine Deiminase 4)阻害剤など）で改善するかを検証する。
ヒト肝移植症例の研究においては、京都大学医の倫理委員会の承諾を得たため、京都大学における生体肝移植症例を解析（50例）する。血清中H3CitおよびS1Pの発現量と術後アウトカム（術後ASTおよびALT、拒絶、生存率）につき、単変量および多変量解析を用いて評価する。
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