| Project/Area Number |
23K19799
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0908:Society medicine, nursing, and related fields
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
WEN Shuheng 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (80981779)
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| Project Period (FY) |
2023-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | コカイン / 血管毒性 / ミトコンドリア分裂 / DRP1 / HIF-1α / 血管平滑筋細胞 / 法医学 / 法医中毒学 / 肺高血圧症 |
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| Outline of Research at the Start |
コカイン毒性の機序の解明は法医学における重要な課題の一つである。コカインの乱用は、肺高血圧症の発症に関与する。肺高血圧症は、重篤な肺血管障害であり、肺血管の閉塞による肺血管抵抗の上昇と右心への負荷増加を引き起こし、最終的に右心不全に至る。肺動脈平滑筋細胞の過剰増殖は、肺高血圧症の重要な原因の1つと考えられており、コカイン乱用者の解剖でよく見られる所見である。その発症機序には，低酸素誘導性因子経路、及びミトコンドリア動態の変化などが関与していることが示されている。本研究ではコカイン乱用モデルを用い、コカインによる肺高血圧症の病態におけるミトコンドリア動態の役割に注目して、その発症機序を検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Long-term cocaine abuse is associated with cardiovascular and pulmonary vascular complications. The vascular toxicity of cocaine can lead to vascular remodeling characterized by excessive proliferation of vascular smooth muscle cells. Though HIF signaling and mitochondrial fission have been suggested to play essential roles in the pathogenesis of hypoxia-induced vascular remodeling, pathogenetic mechanism for cocaine-related vascular remodeling remains to be elucidated. In this study, we explore the effect of cocaine on the proliferation of vascular smooth muscle cells by in vitro experiments. The findings indicated that the cocaine-induced vascular smooth muscle cell hyperproliferation is achieved by enhancing DRP1-mediated mitochondrial fission and activating HIF-1α signaling. Current findings suggested that mitochondrial fission would play a pivotal role in cocaine-related vascular remodeling and would be helpful in understanding the vascular toxicity of cocaine.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肺高血圧症の発症機序の解析はここ数年の間に長足の進歩を遂げているが、いまだにコカインによる肺高血圧の発症機序はまだ解明されていない。我々はコカインの長期投与が酸化ストレス/HIF-1α/DRP1依存性ミトコンドリア分裂経路を介して血管平滑筋細胞の過剰増殖を引き起こすことを示された。コカインによる酸化ストレスに起因するDRP1依存性ミトコンドリア分裂の活性化が、コカインによる肺高血圧症の発症機序と明らかになった。この機序の解明は、コカインによる肺高血圧症に対する理解の空白を埋めることになり、コカイン肺毒性に新たな知見を与えることになると考えられる。
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