Interdisciplinary research on autophagy: From working principles to pathophysiology

• Project/Area Number: 23K20044
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (International Leading Research )
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小松 雅明 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (90356254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笹澤 有紀子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20594922) ; 野田 展生 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297) ; 中戸川 仁 東京科学大学, 科学技術創成研究院, 教授 (90414010) ; 綿田 裕孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60343480) ; 安藤 美樹 順天堂大学, 医学部, 教授 (10424251) ; 服部 信孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80218510) ; 洲崎 悦生 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (10444803) ; 日置 寛之 順天堂大学, 医学部, 教授 (00402850)
• Project Period (FY): 2023-11-17 – 2030-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥688,870,000 (Direct Cost: ¥529,900,000、Indirect Cost: ¥158,970,000); Fiscal Year 2029: ¥97,890,000 (Direct Cost: ¥75,300,000、Indirect Cost: ¥22,590,000); Fiscal Year 2028: ¥108,420,000 (Direct Cost: ¥83,400,000、Indirect Cost: ¥25,020,000); Fiscal Year 2027: ¥108,420,000 (Direct Cost: ¥83,400,000、Indirect Cost: ¥25,020,000); Fiscal Year 2026: ¥108,420,000 (Direct Cost: ¥83,400,000、Indirect Cost: ¥25,020,000); Fiscal Year 2025: ¥108,420,000 (Direct Cost: ¥83,400,000、Indirect Cost: ¥25,020,000); Fiscal Year 2024: ¥105,560,000 (Direct Cost: ¥81,200,000、Indirect Cost: ¥24,360,000); Fiscal Year 2023: ¥51,740,000 (Direct Cost: ¥39,800,000、Indirect Cost: ¥11,940,000)
• Keywords: オートファジー / 選択的オートファジー / 神経変性疾患 / 血液疾患 / 代謝性疾患

Outline of Research at the Start

本研究ではこれまで本邦を中心に行われてきたオートファジー研究を選択的オートファジーに特化、液滴、タンパク質凝集体、ミトコンドリアや小胞体の選択的オートファジーの作動原理および生理機能を様々なモデル生物を用いて解明する。さらに、加齢に伴う選択的オートファジー低下やのメカニズム、それに伴う代謝性疾患、がん、神経変性疾患発症機構を明らかにすることを目指す。本研究の意義は、本邦が先導してきたオートファジー研究をさらに拡大・発展させ、若手研究者を中心により新たなステージに押し上げるとともに国際拠点を形成することことにある。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、日本が世界を先導してきたオートファジー研究を次の段階へ押し上げることを目的に、液滴、ミトコンドリア、小胞体といった多様な基質を対象とした選択的オートファジーの作動原理と生理機能を、マウス・線虫・ゼブラフィッシュなど複数のモデル生物で総合的に解明するものである。とりわけ、加齢とともに低下する選択的オートファジーの分子メカニズムを掘り下げ、その機能不全が代謝性疾患、がん、神経変性疾患の発症へとどう結びつくかを明らかにすることを目指している。運営面では、順天堂大学国際交流センターおよび教務課と連携し、若手研究者のキャリアニーズを的確に把握したうえで、海外トップレベルの研究チームとマッチングを行い、実践的な国際共同研究への参画を支援する。帰国後には、若手研究者が「オートファジーにとどまらない独自の視点」で研究を推進できるよう、設備利用・ファンディング・人材獲得の面から包括的にバックアップし、国内に国際水準の研究拠点を形成する点に本計画の大きな意義がある。こうした体制構築を加速するため、2024年5月1日に拠点機関でキックオフシンポジウムを開催し、国内外の共同研究ネットワークを改めて束ね直したことで、異分野融合の共同研究が早くも成果を出し始めている。若手研究者育成では、同年6月17日から21日に大連で開催した国際合同シンポジウム、10月14日と15日に静岡県掛川で実施したリトリート、続く10月15日から17日に同地で主催したオートファジー研究会を通じて、若手が英語で成果を発信し第一線の研究者から直接フィードバックを得る機会を設けた。広報面では、代表研究室のホームページで国際先導研究の進捗を随時発信するとともに、専用ウェブサイトを開設してイベント情報と研究成果を集中的に公開している。また海外派遣も積極的に進め、2024年1月には助教1名をダンディー大学に送り出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

国内外との共同研究はすでに始動しており、なかでも国内連携は円滑に進展している。若手育成についても綿密な計画を策定済みで、研究能力の向上と海外留学の推進を支える体制が確立している。

Strategy for Future Research Activity

若手研究者育成の一環として、まず 2025年5月11日から15日に熊本で国際共同研究者との合同シンポジウムを開催する。続いて、同年9月29日に神奈川県の大磯プリンスホテルでリトリートを実施し、翌9月30日-10月2日には同会場でオートファジー研究会を開く。さらに、国際的な研究力の強化を目的に、2025年10月1日から大学院生1名を米国ジョンズホプキンス大学へ2年間派遣するなど、海外拠点研究室や最先端研究グループへの中長期留学を積極的に推進する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Chinese Academy of Sciences(中国)
• [Int'l Joint Research] Newcastle University/University of Dundee(英国)
• [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco/Stanford University(米国)
• [Int'l Joint Research] Hannan University(韓国)
• [Int'l Joint Research] Hong Zhang/Chinese Academy of Sciences(中国)
• [Int'l Joint Research] Victor I Korolchuk/Newcastle University(英国)
• [Int'l Joint Research] Feroz Papa/University of California, San Francisco(米国)
• [Int'l Joint Research] Hiromitsu Nakauchi/Stanford University(米国)
• [Int'l Joint Research] Yogesh Kulathu/University of Dundee(英国)
• [Int'l Joint Research]
• [Journal Article] Sleep homeostasis in lizards and the role of the cortex (2025)
  • Author(s): Hatori Sena、Yamaguchi Sho T.、Kobayashi Riho、Okamoto Kazuki、Zhou Zhiwen、Kotake Koki T.、Matsui Futaba、Hioki Hiroyuki、Norimoto Hiroaki
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 122 Issue: 16
  • DOI: 10.1073/pnas.2415929122
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Septin 3 regulates memory and L-LTP-dependent extension of endoplasmic reticulum into spines (2025)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Arima-Yoshida F, Okuno H, Ishii Y, Takao K, Konno K, Fujishima K, Ageta H, Hioki H, Tsuchida K, Sato Y, Kengaku M, Watanabe M, Watabe AM, Manabe T, Miyakawa T, Inokuchi K, Bito H, Kinoshita M
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 44 Issue: 3 Pages: 115352-115352
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NS1 binding protein regulates stress granule dynamics and clearance by inhibiting p62 ubiquitination (2024)
  • Author(s): Jeon Pureum、Ham Hyun-Ji、Choi Haneul、Park Semin、Jang Jae-Woo、Park Sang-Won、Cho Dong-Hyung、Lee Hyun-Jeong、Song Hyun Kyu、Komatsu Masaaki、Han Dohyun、Jang Deok-Jin、Lee Jin-A
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 10925-10925
  • DOI: 10.1038/s41467-024-55446-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Method to Purify Phase-Separated p62 Bodies Using Fluorescence-Activated Particle Sorting (2024)
  • Author(s): Takada Shuhei、Komatsu Masaaki、Morishita Hideaki
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2845 Pages: 191-196
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-4067-8_15
  • ISBN: 9781071640661, 9781071640678
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of SPNS1, a lysosomal transporter, in the nervous system causes dysmyelination and white matter dysplasia (2024)
  • Author(s): Ichimura Yoshinobu、Sugiura Yuki、Katsuragi Yoshinori、Sou Yu-Shin、Uemura Takefumi、Tamura Naoki、Komatsu-Hirota Satoko、Ueno Takashi、Koike Masato、Waguri Satoshi、Komatsu Masaaki
  • Journal Title: eLife Volume: - Pages: 1-21
  • DOI: 10.7554/elife.99913.1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] International consensus guidelines for the definition, detection, and interpretation of autophagy-dependent ferroptosis (2024)
  • Author(s): Chen Xin...Komatsu Masaaki、et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 20 Issue: 6 Pages: 1213-1246
  • DOI: 10.1080/15548627.2024.2319901
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The UFM1 system: Working principles, cellular functions, and pathophysiology (2024)
  • Author(s): Komatsu Masaaki、Inada Toshifumi、Noda Nobuo N.
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 84 Issue: 1 Pages: 156-169
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 相分離p62 bodyによるプロテオスタシスとストレス応答 (2024)
  • Author(s): 小松雅明
  • Volume: 42
  • Pages: 1674
  • DOI: 10.18958/7529-00001-0001674-00
• [Journal Article] Clustering lysosomes around the MTOC: a promising strategy for SNCA/alpha-synuclein breakdown leading to parkinson disease treatment (2024)
  • Author(s): Sasazawa Yukiko、Date Yuki、Hattori Nobutaka、Saiki Shinji
  • Journal Title: Autophagy Volume: 20 Issue: 12 Pages: 2839-2840
  • DOI: 10.1080/15548627.2024.2413295
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macronucleophagy maintains cell viability under nitrogen starvation by modulating micronucleophagy. (2024)
  • Author(s): Li Z, Mochida K, Nakatogawa H
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 10670 Issue: 1 Pages: 10670-10670
  • DOI: 10.1038/s41467-024-55045-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unlocking the potential of large-scale 3D imaging with tissue clearing techniques (2024)
  • Author(s): Susaki Etsuo A
  • Journal Title: Microscopy Volume: － Issue: 3 Pages: 179-188
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfae046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Realization of cellomics to dive into the whole-body or whole-organ cell cloud (2024)
  • Author(s): Mitani Tomoki T.、Susaki Etsuo A.、Matsumoto Katsuhiko、Ueda Hiroki R.
  • Journal Title: Nature Methods Volume: 21 Issue: 7 Pages: 1138-1142
  • DOI: 10.1038/s41592-024-02307-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] descSPIM: an affordable and easy-to-build light-sheet microscope optimized for tissue clearing techniques (2024)
  • Author(s): Otomo Kohei、Omura Takaki、Kaku Masaru、Susaki Etsuo A. et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 4941-4941
  • DOI: 10.1038/s41467-024-49131-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vault-phagy: a phase-separation-mediated selective autophagy of vault, a non-membranous organelle (2023)
  • Author(s): Kurusu Reo、Morishita Hideaki、Komatsu Masaaki
  • Journal Title: Autophagy Volume: 20 Issue: 2 Pages: 441-442
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2266996
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Phase-separation and Autophagy Co-creating Stress Response (2024)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: Xplorer Symposia on Misfolded Proteins: from Molecules to Diseases. IRCB at Shanghai, China.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Phase-separation and Autophagy Co-creating Stress Response (2024)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: Korea-Japan Autophagy Symposium. Daejeon, Korea
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Stress response by co-creation of phase-separated p62 body and autophag (2024)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第97回（2024年度）日本生化学会大会 シンポジウム1S04m「オートファジーのメカニズムと高次機能」 パシフィコ横浜ノース、横浜
  • Invited
• [Presentation] 選択的オートファジーの病態生理学的研究 (2024)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第19回（2024年度）柿内三郎記念賞 受賞講演 パシフィコ横浜ノース、横浜
  • Invited
• [Presentation] Stress response by co-creation of phase-separated p62 and autophagy (2024)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: SNU Mini-Symposium: Aging and Aging-Related Stress Responses. Seoul National University.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Stress response by co-creation of phase-separated p62 and autophagy (2024)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: Soonchunhyang Institute of Medi-bio Science’s Special Seminar. Soonchunhyang University.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] p62：液ー液相分離、生理作用、オートファジー分解 (2024)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 東大医科研オートファジーミニシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] UFM1システムによる翻訳品質管理機構 (2024)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第二回タンパク質シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Phase-separation and autophagy co-creating stress response (2023)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology Autophagy and Disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 順天堂大学大学院 器官・細胞生理
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kikan_saibou/
• [Remarks] 順天堂大学大学院 オートファジーリサーチセンター
  • URL: https://autophagy-center.jp/
• [Remarks] 国際先導研究 オートファジーに関する学際的研究：動作原理から病態生理まで
  • URL: https://ilr-autophagy.jp/
• [Remarks] 順天堂大学医学部 生理学２
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kikan_saibou/
• [Remarks] 文部科学省科学研究費助成事業 新学術領域研究「マルチモードオートファジー」
  • URL: https://proteolysis.jp/multimode_autophagy/