オートファジーを介したシェーグレン症候群発症機序の解明と革新的治療薬開発への展開
| Project/Area Number |
23K20055
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| Project/Area Number (Other) |
18H02971 (2018-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2018-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nihon University (2020-2024)
The University of Tokushima (2018-2019) |
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Principal Investigator |
山本 安希子 (山田安希子 / 山田 安希子) 日本大学, 歯学部, 助教 (70452646)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 武範 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80457324)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / マイトファジー / IL-1a / シェーグレン症候群 / ミトコンドリア / オートファジー |
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| Outline of Research at the Start |
シェーグレン症候群（SS）は主に涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患であるが、発症機序の詳細は不明である。申請者はミトコンドリアを介したオートファジーであるマイトファジー関連因子の発現が、SSモデルマウスで上昇していることを示唆する結果を得ている。また、IL-1aがSSの病態に関連することが報告されていることから、本研究ではIL-1aを介したマイトファジーの誘導が、SSの病態に与える影響を明らかにすることを目指した解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群は主に涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患であるが、これまで多くの研究が行われてきたにもかかわらず、その発症機序の詳細は未だ不明である。その理由の１つとして、シェーグレン症候群の発症には多様な因子が複雑に絡んでいることが挙げられる。一方、オートファジーは近年様々な疾患との関連が報告されているが、シェーグレン症候群との明確な関連性は未だ明らかにされていない。
これまでに、われわれはミトコンドリアを介したオートファジーであるマイトファジー関連因子の発現が、シェーグレン症候群モデルマウスにおいて上昇していることを示唆する結果を得ている。一方で、IL-1aがシェーグレン症候群に関連していることを示す報告が散見されること、さらにIL-1aとマイトファジーとの関連を示す報告もなされていることから、IL-1aの役割に着目し、シェーグレン症候群におけるIL-1aを介したマイトファジーの誘導機構や病態に及ぼす影響を明らかにすることを目的として、IL-1aの機能解析に着手した。
IL-1aは細胞が壊死した場合に細胞外に放出され、危機的状況であることを周りの細胞に知らせるアラーミンとして働いている。一方で、近年、細胞内においても様々な機能を担っていることが明らかになった。しかしながらその詳細は不明である。IL-1aは通常大部分が核に局在することが知られているため、われわれはまずIL-1aの細胞内局在がどのように制御されているのかを明らかにすることを試み、IL-1aの核への移行メカニズムの一端を解明した（論文査読中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020年度より徳島大学より日本大学に異動した。当初はシェーグレン症候群モデルマウスやそれらの解析機器が設置されている徳島大学に出向して解析を行うことを計画していたが、新型コロナウイルス感染拡大により徳島大学への入構制限を受け、実施が不可能であった。そのため、現所属講座においても実施可能な実験系を構築し、新たなアプローチにより、オートファジーを介したシェーグレン症候群発症機序の解明に繋がる研究を遂行してきた。具体的には、IL-1aがシェーグレン症候群の発症に関与していること、また、IL-1aはミトコンドリアを介したオートファジーであるマイトファジーの誘導に関連することが報告されていることをうけ、IL-1aの細胞内における機能に焦点をあてた研究を行っている。2022年度はこれまで行ってきたIL-1aの細胞内局在の制御に関する成果について、とりまとめて発表した（論文査読中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
IL-1aは壊死に陥った細胞から放出され、周囲に危機的状況であることを知らせるアラーミン分子として働くことが知られているが、一方で、IL-1aは細胞内においても重要な働きを担っており、ミトコンドリアを介したオートファジーであるマイトファジーに関わっていること、またシェーグレン症候群の発症にIL-1aが関連することが報告されている。そこで、われわれは細胞内におけるIL-1aの機能に着目し、まずIL-1aの細胞内局在の制御機構の解明に着手した。その結果、核への移行を制御するメカニズムを明らかにし、それらの成果を報告している（論文査読中）。
今後は引き続き、IL-1aの細胞内における機能解析を行うことにより、IL-1aを介したマイトファジー誘導機序の解明を行い、シェーグレン症候群の発症や病態との関連性を明らかにしていくことを考えている。日本大学における解析を主軸に、社会情勢を考慮しつつ徳島大学にも出向し、得られた結果についてシェーグレン症候群モデルマウスの病態に反映されるかを確認および検討することを予定している。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
