Development of nickel-catalyzed cross-coupling reaction of aldehydes and alkenyl halides

• Project/Area Number: 23K20277
• Project/Area Number (Other): 20H02737 (2020-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2020-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
• Research Institution: Kwansei Gakuin University (2022-2024); Kyoto University (2020-2021)
• Principal Investigator: 倉橋 拓也 関西学院大学, 理学部, 教授 (50432365)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: オペランド測定 / %Aocc(r) / 配位子設計 / 配位子構造二次元変換 / ニッケル触媒 / 還元的カップリング / 反応経路設計 / 触媒機能設計 / Operando測定 / operando EPR / operando XAFS / カップリング反応 / 量子化学計算 / 合理的解釈法 / 触媒反応開発 / Operando 測定 / Operando XAFS / Operando EPR / スペクトルシミュレーション / Steric Congestion / 非共有結合性相互作用 / 電子移動 / 励起エネルギー移動 / 光触媒 / 機械学習 / 反応機構解釈 / 認知科学 / ベイズ最適化 / クロスカップリング / In-situ / operando 解析 / 触媒機能解析 / Marcus パラメーター

Outline of Research at the Start

遷移金属を用いる触媒反応の研究は、触媒を用いない場合とは異なる反応経路を創成することで、新たな炭素－炭素結合形成方法の実現に貢献してきた。その中でも、上述したニッケル触媒による有機クロム反応剤の調製を鍵とするアルデヒドとハロゲン化アルケニルのカップリング反応は、特に有用な合成手段の一つである。これまでに有毒な塩化クロムの使用量を減じた反応が報告されているが、全く使用しない触媒反応に成功した例は未だない。本研究では、従来とは異なる新たな反応経路を設計して、塩化クロムを使用しない汎用性の高い触媒反応の実現に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、塩化クロム(II)を使用しない立体選択的・官能基選択的なアルデヒドとハロゲン化アルケニルのカップリング反応を開発する。これまでのニッケル触媒反応開発に関する研究結果から、3d遷移金属であるニッケルが配位子により異なるスピン状態および構造に由来する固有の反応性を有していることを明らかにしている。実際に、配位子としてbpy誘導体を用いることで、ハロゲン化アルケニルとアルデヒドの官能基選択的なカップリング反応が進行することを確認している。この反応では、ニッケルとアルデヒドおよびハロゲン化ケイ素により酸化的付加体が生成し、一電子還元によりニッケル(I)錯体が生成する。これに対して、ハロゲン化アルケニルの酸化的付加と続く還元的脱離によってアリルアルコールが生成すると考えている。配位子としてbpy誘導体を用いることで、三重項ニッケル(II)の生成が優先される結果、続く一電子還元の活性化エネルギーが低下して、ニッケル(I)錯体への還元が可能となっていると推定している。実際にXAFS測定などの分光測定および理論化学計算により、この仮説が尤もらしいことを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

有機合成において炭素-炭素結合反応は、最も基本的かつ重要な反応であり、分子骨格の構築において必要不可欠なものである。1983年に高井和彦と野崎一によって開発された塩化クロムを当量還元剤として用いるニッケル触媒によるアルデヒドとハロゲン化アルケニルのカップリング反応(Nozaki-Hiyama-Kishi反応) は、温和な条件下で官能基選択的な炭素-炭素結合形成によるアリルアルコール合成法の極めて有効な合成方法である。したがってその発見以来、抗腫瘍性化合物であるhilichondrin B など、様々な官能基を含む複雑な天然物の合成にも応用されてきた。反応活性種として生成するアルケニルクロム反応剤に対して不斉配位子を用いれば、立体選択的にアリルアルコールが合成できることも明らかとなっている。その一方で、毒性の高い塩化クロム(II)を全く使用しない、カップリング反応の実現が長らく望まれているが、未だ実現していなかった。この様な現状に鑑みて、本課題研究では塩化クロム(II)を使用しない立体選択的・官能基選択的なアルデヒドとハロゲン化アルケニルのカップリング反応の開発した。

Strategy for Future Research Activity

現状では反応収率ならびにeeの改善が必要であるなど、解決が必要な課題がある。そこで、反応機構および触媒機能解析を実施して、その結果を基に新たに配位子を設計・合成することで、この課題解決を図る。