社会性の基盤となる情動制御メカニズムの解明

• Project/Area Number: 23K20299
• Project/Area Number (Other): 20H03160 (2020-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2020-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42030:Animal life science-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清川 泰志 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70554484)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: フェロモン / 不安 / 安寧 / ラット / 野生ネズミ / 情動 / 社会行動 / ドブネズミ / 哺乳類 / 社会的緩衝 / 嗅覚

Outline of Research at the Start

不安や恐怖といった情動は、ラットなどの齧歯類からヒトを含む霊長類まで広く保存されていることが知られている。哺乳類は高い社会性を獲得する過程で、他個体とのコミュニケーションを通じて不安や恐怖を適切なレベルに制御するメカニズムを獲得したと考えられるが、このような制御メカニズムに関する理解は進んでいない。そこで本研究は、ラットにおいて不安や恐怖を惹起する警報フェロモンと、不安や恐怖を抑制する安寧フェロモンという、応募者が見出した2つの情動フェロモンの中枢作用メカニズムを解明する。そして両者を詳細に比較することで、不安や恐怖を状況に応じて適切なレベルに維持する情動制御メカニズムを包括的に理解する。

Outline of Annual Research Achievements

警報フェロモンに関する研究
警報フェロモンのリガンドである4-メチルペンタナールとヘキサナールはそれぞれ鋤鼻系と主嗅覚系で受容され、これらの情報が扁桃体内側核後腹部にて統合された後、分界条床核へと伝達されることが想定されている。そこで分界条床核に逆行性トレーサーを注入した後、扁桃体内側核にて観察したところ、後腹部を含め様々な領域にてトレーサーでラベルされた細胞を検出することができた。このことから、扁桃体内側核後腹部は分界条床核へ投射していることが確認された。
安寧フェロモンに関する研究
前年度に絞り込まれた候補物質のフェロモン活性を検討したところ、その1つである2-メチル酪酸は前嗅核後部を活性化することで扁桃体外側核を抑制した結果、ストレスを緩和した。そのため、2-メチル酪酸が安寧フェロモンであることが明らかになった。また2-メチル酪酸を野生ドブネズミに提示したところ、馴染みのない物体を避ける行動である新奇性恐怖を緩和したことから、安寧フェロモンは野生ドブネズミに対しても効果を発揮することが考えられた。並行して、安寧フェロモン作用に関与する神経化学物質を検討した。あらかじめラットにオピオイド、ドーパミン、オキシトシン、バソプレシンの受容体拮抗薬を投与したところ、オピオイド受容体拮抗薬を投与した場合のみフェロモン作用が阻害されることが明らかになった。またその際、側坐核、前帯状皮質、島皮質の活動を変容させることも明らかになった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

警報フェロモンに関しては、現在想定している情報伝達経路が存在することを支持する解剖学的結果を得ることができた。また先行研究において、警報フェロモンが幾つかの系統のラットから放出された場合には効果を発揮しないことを発見した。そのためこの神経メカニズムを検討すべく準備を進めてきたが、これまでのところ順調に準備を進めることができている。そして安寧フェロモンに関しては、本研究計画の目的の一つであった、リガンドの同定を成し遂げることができたことが、本年の最大の成果である。それに加えて、オピオイドがフェロモン作用に関与することも明らかにした。現在はその詳細な神経メカニズムを検討するための準備を進めているところである。さらに、安寧フェロモン作用を野生ドブネズミにおいて検討する予備実験を行ってきたが、それも順調に進んでいる。加えて安寧フェロモンが社会的選好を生み出す神経メカニズムに関する様々な知見を得ることができた。以上を勘案すると、研究計画は当初の計画以上に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

警報フェロモンに関しては、これまでの研究を継続し、発展させていく。すなわち、1)扁桃体内側核後腹部と分界条床核との接続が警報フェロモンを受容した際に活性化し、2) )扁桃体内側核後腹部と分界条床核との接続の活動を人工的に抑制するとフェロモン作用が抑制され、3) )扁桃体内側核後腹部と分界条床核との接続の活動を人工的に活性化するとフェロモンが存在しなくてもフェロモン作用を誘導できること、を検討する予定である。また受容体同定に関しても現在の研究を進め、候補受容体を絞り込んでいく予定である。
安寧フェロモンに関してもこれまでの研究を継続し、発展させていく予定である。神経メカニズムに関する研究では、基盤となる解剖学的情報をさらに収集するとともに、オピオイドが安寧フェロモン作用を生み出す神経メカニズムの詳細を検討していく。安寧フェロモンが野生ドブネズミに与える影響の詳細を検討するとともに、安寧フェロモンを野生ドブネズミのコントロールに応用するための技術開発にも適宜取り組んでいく予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Otto-von-Guericke University Magdeburg(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Fordham University/Cornell University/University of Richmond(米国)
• [Int'l Joint Research] Otto-von-Guericke University Magdeburg(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Fordham University(米国)
• [Int'l Joint Research] Otto-von-Guericke University Magdeburg(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Fordham University(米国)
• [Int'l Joint Research] Otto-von-Guericke University Magdeburg(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Fordham University(米国)
• [Journal Article] Why are predator cues in the field not more evocative? A ‘real world’ assay elicits subtle, but meaningful, responses by wild rodents to predator scents (2023)
  • Author(s): Parsons Michael H.、Stryjek Rafal、Bebas Piotr、Fendt Markus、Blumstein Daniel T.、Kiyokawa Yasushi、Chrzanowski Marcin M.、Munshi-South Jason
  • Journal Title: Frontiers in Ecology and Evolution Volume: 10 Pages: 1054568-1054568
  • DOI: 10.3389/fevo.2022.1054568
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Parallel Olfactory Systems Synergistically Activate the Posteroventral Part of the Medial Amygdala Upon Alarm Pheromone Detection in Rats (2023)
  • Author(s): Kobayashi-Sakashita Mao、Kiyokawa Yasushi、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 521 Pages: 123-133
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.04.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamatergic Projections from the Posterior Complex of the Anterior Olfactory Nucleus to the Amygdala Complexes (2023)
  • Author(s): Lu Ming-Hsuan、Uematsu Akira、Kiyokawa Yasushi、Emoto Kazuo、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 521 Pages: 102-109
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.04.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An appeasing pheromone ameliorates fear responses in the brown rat (Rattus norvegicus) (2023)
  • Author(s): Kiyokawa Yasushi、Tamogami Shigeyuki、Ootaki Masato、Kahl Evelyn、Mayer Dana、Fendt Markus、Nagaoka Satoru、Tanikawa Tsutomu、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 7 Pages: 107081-107081
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Making a case for the free exploratory paradigm: animal welfare-friendly assays that enhance heterozygosity and ecological validity (2023)
  • Author(s): Parsons Michael H.、Stryjek Rafal、Fendt Markus、Kiyokawa Yasushi、Bebas Piotr、Blumstein Daniel T.
  • Journal Title: Frontiers in Behavioral Neuroscience Volume: 17 Pages: 1228478-1228478
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2023.1228478
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The strain of unfamiliar conspecifics affects stress identification in rats (2022)
  • Author(s): Kiyokawa Yasushi、Kuroda Naoko、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: Behavioural Processes Volume: 201 Pages: 104714-104714
  • DOI: 10.1016/j.beproc.2022.104714
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mapping of c-Fos expression in the medial amygdala following social buffering in male rats (2022)
  • Author(s): Zhang Xinrui、Kiyokawa Yasushi、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 422 Pages: 113746-113746
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113746
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Social distancing measures differentially affected rats in North America and Tokyo (2021)
  • Author(s): Kiyokawa Yasushi、Tanikawa Tsutomu、Ootaki Masato、Parsons Michael H.
  • Journal Title: Journal of Pest Science Volume: 95 Issue: 1 Pages: 79-86
  • DOI: 10.1007/s10340-021-01405-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rats do not consider all unfamiliar strains to be equivalent (2021)
  • Author(s): Kogo Hiroki、Maeda Naori、Kiyokawa Yasushi、Takeuchi Yukari
  • Journal Title: Behavioural Processes Volume: 190 Pages: 104457-104457
  • DOI: 10.1016/j.beproc.2021.104457
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rats and the COVID-19 pandemic: considering the influence of social distancing on a global commensal pest (2021)
  • Author(s): Parsons Michael H、Richardson Jonathan L、Kiyokawa Yasushi、Stryjek Rafal、Corrigan Robert M、Deutsch Michael A、Ootaki Masato、Tanikawa Tsutomu、Parsons Faith E、Munshi-South Jason
  • Journal Title: Journal of Urban Ecology Volume: 7 Issue: 1
  • DOI: 10.1093/jue/juab027
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Existence of wild brown rats (<i>Rattus norvegicus</i>) that are indifferent to novel objects (2021)
  • Author(s): KOIZUMI Ryoko、KIYOKAWA Yasushi、TANAKA Kazuyuki D.、KIMURA Goro、TANIKAWA Tsutomu、TAKEUCHI Yukari
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science Volume: 83 Issue: 1 Pages: 78-83
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0568
  • NAID: 130007967845
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Records of rat control campaigns in a food market with the largest seafood trading volume worldwide (2021)
  • Author(s): Kiyokawa Yasushi、Koizumi Ryoko、Yamada Ryoko、Hijikata Masayuki、Kimura Goro、Tanaka Kazuyuki D.、Takeuchi Yukari、Tanikawa Tsutomu
  • Journal Title: Urban Ecosystems Volume: － Issue: 5 Pages: 1011-1021
  • DOI: 10.1007/s11252-021-01095-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Context and trade-offs characterize real-world threat detection systems: A review and comprehensive framework to improve research practice and resolve the translational crisis (2020)
  • Author(s): Fendt Markus、Parsons Michael H.、Apfelbach Raimund、Carthey Alexandra J.R.、Dickman Chris R.、Endres Thomas、Frank Anke S.K.、Heinz Daniel E.、Jones Menna E.、Kiyokawa Yasushi、Kreutzmann Judith C.、Roelofs Karin、Schneider Miriam、Sulger Julia、Wotjak Carsten T.、Blumstein Daniel T.
  • Journal Title: Neuroscience & Biobehavioral Reviews Volume: 115 Pages: 25-33
  • DOI: 10.1016/j.neubiorev.2020.05.002
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ラットにおける見知らぬ個体間の親和行動 (2024)
  • Author(s): 清川泰志
  • Organizer: 第17回ラットリソースリサーチ研究会
  • Invited
• [Presentation] Social buffering of conditioned fear responses in rats: Relief provided by conspecifics (2024)
  • Author(s): Kiyokawa, Y.
  • Organizer: Society for Social Neuroscience 2024 meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Circadian activity pattern of rats living in livestock farm (2023)
  • Author(s): Koizumi, R., Kiyokawa, Y., Endo, T., Tanikawa, T. and Hirata, S.
  • Organizer: -17th Rodens et Spatium- International Conference on Rodent Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Opioids mediate ingroup favoritism in rats (2023)
  • Author(s): Kiyokawa, Y., Yamasaki, T., Maeda, N. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 32nd Annual Meeting of the International Behavioral Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploring neurochemical background of social buffering of conditioned fear responses in rats (2023)
  • Author(s): Yamasaki, T., Kiyokawa, Y. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of the posteroventral part of the medial amygdala in the neural mechanism of the alarm pheromone in rats (2023)
  • Author(s): Kobayashi-Sakashita, M., Kiyokawa, Y. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploring the neurochemical background of strain preference in rats (2023)
  • Author(s): Maeda, N., Kiyokawa, Y. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新型コロナウイルス感染症対策がねずみに与えた影響 (2023)
  • Author(s): 清川泰志
  • Organizer: 第55回ペストコントロールフォーラム
  • Invited
• [Presentation] Volatile pheromones that enable rats to avoid danger and search for safety (2022)
  • Author(s): Kiyokawa, Y.
  • Organizer: Workshop: "The power of scents: Olfactory research from innovation to application & validation"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Rats do not consider all unfamiliar strains equivalent (2022)
  • Author(s): Kiyokawa, Y., Kogo, H., Kuroda, N. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 畜舎におけるネズミの活動時間・舎内利用状況の解明および駆除が行動に与える影響の検討 (2022)
  • Author(s): 小泉亮子、清川泰志、谷川力、遠藤友彦、長岡慧、平田滋樹
  • Organizer: 動物の行動と管理学会2022年度大会
• [Presentation] 雄牛由来フェロモンの同定に向けた鋤鼻受容体の探索 (2022)
  • Author(s): 葛西隼平、鈴木暁、園田修平、清川泰志、武内ゆかり
  • Organizer: 第115回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] 同種他個体によるストレスの緩和：社会的緩衝 (2022)
  • Author(s): 清川泰志
  • Organizer: 第48回日本内分泌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Existence of ingroup favoritism based on strain in male rats (2022)
  • Author(s): Kiyokawa, Y., Nakamura, K., Kogo, H., Kuroda, N., Maeda, N. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2022: Society for Neuroscience annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 屋外におけるベイトステーション設置場所の比較 (2022)
  • Author(s): 田中和之、木村悟朗、清川泰志、谷川力
  • Organizer: 第37回日本ペストロジー学会 埼玉大会
• [Presentation] 新型コロナウイルスが飲食店街のドブネズミに与えた影響 (2021)
  • Author(s): 清川泰志、大瀧真門、神戸嘉一、谷川力
  • Organizer: 第73回日本衛生動物学会
• [Presentation] The integration site of two olfactory systems upon the detection of the alarm pheromone in rats (2021)
  • Author(s): Kobayashi, M., Kiyokawa, Y. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 30th Annual Meeting of the International Behavioral Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analyses of the posterior complex of the anterior olfactory nucleus projections associated with rat social buffering (2021)
  • Author(s): Lu, M.H., Kiyokawa, Y. and Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 30th Annual Meeting of the International Behavioral Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ラット安寧フェロモンの同定に向けて (2021)
  • Author(s): 清川泰志
  • Organizer: 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] クマネズミ捕獲におけるネズミ調査ブロックの有用性 (2021)
  • Author(s): 松下明文、長岡慧、小泉亮子、清川泰志、谷川力
  • Organizer: 第37回日本ペストロジー学会北海道大会
• [Presentation] The possible contribution of the medial amygdala to social buffering of conditioned fear responses in rats (2020)
  • Author(s): Zhang, X., Kiyokawa, Y., Takeuchi, Y.
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] 社会的緩衝作用に関わる前嗅核後部複合体の投射様式 (2020)
  • Author(s): 呂旻軒、清川泰志、武内ゆかり
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] Possible participation of the posteroventral medial amygdala in rat social buffering (2020)
  • Author(s): Lu, M.H., Kiyokawa, Y., Takeuchi, Y.
  • Organizer: NTU-UTokyo Veterinary Medicine Online Symposium
• [Book] 衛生動物の事典 (2020)
  • Author(s): 津田 良夫、安居院 宣昭、谷川 力、夏秋優、林利彦、平林公男、山内健生
  • Total Pages: 440
  • Publisher: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254640489
• [Remarks] 東京大学獣医動物行動学研究室
  • URL: https://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/koudou/
• [Remarks] 獣医動物行動学研究室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/koudou/
• [Remarks] 東京大学獣医動物行動学
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/koudou/
• [Patent(Industrial Property Rights)] ラット安寧フェロモン (2023)
  • Inventor(s): 清川泰志、田母神成行、長岡慧
  • Industrial Property Rights Holder: 清川泰志、田母神成行、長岡慧
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Acquisition Date: 2024
• [Patent(Industrial Property Rights)] ラット安寧フェロモン (2022)
  • Inventor(s): 清川泰志、田母神成行、長岡慧
  • Industrial Property Rights Holder: 清川泰志、田母神成行、長岡慧
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022