Integrated Multi-Omics Analysis Methodology with Image Transformation and Deep Learning for Pathophysiology and Drug Response Mechanisms

• Project/Area Number: 23K20302
• Project/Area Number (Other): 20H03240 (2020-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2020-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43060:System genome science-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 角田 達彦 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 深層学習 / マルチオミクス / 画像変換 / ゲノミクス / 治療予測

Outline of Research at the Start

2024年度は、これまで行ってきた画像変換によるマルチオミクス解析手法とオミクスからの特徴の抽出・解釈の手法を、複数の非線形変換アルゴリズム、階層的な解析方法、スーパーバイズドな方法、パスウェイ解析を導入することにより、さらに発展させる。そして、肉腫や肺がんなどの実データや公共データや1細胞オミクスのデータを拡張して取得し、上記のアルゴリズムに供することにより、手法の精度や正しさを評価することで、本計画の最終形態とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、オミクスデータを画像に変換し深層学習に用いる申請者の手法に基づき、マルチオミクス統合解析と画像認識を応用した手法を開発し、実データ解析により、薬剤応答予測などの精度が上がるか、背後にあるオミクスの特徴や構造の抽出が可能か、また薬剤応答予測に必要な方法論は何かを解明することを目的とする。本年度は、データの画像変換と深層学習による1細胞RNA-Seqデータの解析手法を開発した。1細胞RNA-Seqデータは現在世界中の機関で膨大に取得され蓄積されつつあり、個々のデータの由来となる細胞の種類を同定することは解析の出発点であるはずだが、細胞種どうしが似ていたり、遺伝子発現に欠損値が多かったり、遺伝子同士の関係が複雑であるなど、同定することが非常に難しい。この問題の解決に、申請者のDeepInsight（Scientific Reports 2019）が使えると考えた。そこで、学習用の参照データの準備や、バッチ効果の調整などの前処理も含めたアーキテクチャの開発・実装した（scDeepInsight法； Briefings in Bioinformatics 2023）。評価の結果、血液由来の細胞（多くは免疫細胞）の未知のテストデータに対しても、テストデータでも87.5%という精度で1細胞ごとに由来を同定できた（評価の高い他の手法と比べて7%以上の精度の向上）。また細胞種を判別する決め手となる遺伝子マーカーも同定できた。この成果も含め、本研究課題のDeepInsightと応用（DeepFeature、DeepInsight-3D、scDeepInsight）を総説としてまとめ、出版した（Journal of Human Genetics 2024）。さらに、実データ評価のため、1細胞RNA-Seqなどのオミクスデータと、次の計画のための独自の軟部肉腫のデータを整備した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題のマルチオミクスデータに基づく、各患者に対する薬剤奏効を予測するモデルとバイオマーカーの同定は、前年度に一定程度以上に達成して論文出版もできた。本年度はそれに加えてさらなる複雑な関係もとらえられる方法も開発し、成果が得られたことから、論文を投稿し、現在リバイス中である。さらに今年度は、1細胞RNA-Seqデータを使った細胞種同定という、細胞解析を行なっている世界中の多くの研究者に実際に役立つ課題を解決し、論文も出版することができた。これは当初の計画以上の新規の課題と非常に顕著な成果である。そしてこれを含めて今まで本研究課題で開発し達成してきた成果をまとめ、総説として出版できた。さらに、実データ評価のため、独自の軟部肉腫のマルチオミクスデータ、薬剤奏効(RECIST)、OS、RFS、PFSを整備した。これらのことから総合的に判断し、当初の計画以上に進展したと考える。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究計画として、残りあと1年となったが、これまで開発してきたがんの薬剤応答予測のためのアーキテクチャのさらなる発展と評価を行うことを目指す。このために、一つは特徴抽出部分により高度なフィルタを用いることで非線形な関係をとらえることを考える。本研究の根幹となるDeepInsight法の要は深層学習に入力する前にいかに的確な生物学的特徴をとらえられるかという点なので、その部分に非線形なフィルタを複数用いることにより高度化することで、より生物学的に妥当な解析を行えるようにする。もう一つはタンパク質間相互作用などの事前知識を入れる方法であり、それをグラフネットワーク化して、これまで用いてきた深層学習の前段階に置くことで実装する。その一環としてKEGGやPARADIGMなどのパスウェイを統合して解析する方法も検討する。学習にはGDSC/CCLEの細胞株の薬剤応答データを用い、評価ではTCGAとPDXを用いて検証する。細胞株の薬剤応答データでは、IC50に対する閾値を変化させた場合の挙動の違いなどを探る。加え、独自の軟部肉腫、肺腺がん、大腸がん、肝がん、腎がんを用いて検証を行う。これらから得られた結果を既存の予測モデルと比較し、またそのモデルのベースとして抽出できた遺伝子による薬剤応答パスウェイと比較することにより、正しさの検証とがんの薬剤応答や環境に関する未知のメカニズムの発見を目指す。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Griffith University(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] Griffith University(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] University of the South Pacific(フィジー)
• [Int'l Joint Research] Griffith University(オーストラリア)
• [Journal Article] Advances in AI and machine learning for predictive medicine (2024)
  • Author(s): Sharma Alok、Lysenko Artem、Jia Shangru、Boroevich Keith A.、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: - Issue: 10 Pages: 487-497
  • DOI: 10.1038/s10038-024-01231-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] scDeepInsight: a supervised cell-type identification method for scRNA-seq data with deep learning (2023)
  • Author(s): Jia Shangru、Lysenko Artem、Boroevich Keith A、Sharma Alok、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Briefings in Bioinformatics Volume: 24 Issue: 5
  • DOI: 10.1093/bib/bbad266
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DeepInsight-3D architecture for anti-cancer drug response prediction with deep-learning on multi-omics (2023)
  • Author(s): Sharma Alok、Lysenko Artem、Boroevich Keith A.、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29644-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association between high immune activity and worse prognosis in uveal melanoma and low-grade glioma in TCGA transcriptomic data (2022)
  • Author(s): Matsuo Hitoshi、Kamatani Takashi、Hamba Yu、Boroevich Keith A.、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 23 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12864-022-08586-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune subtypes and neoantigen-related immune evasion in advanced colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Sugawara Toshitaka、Miya Fuyuki、Ishikawa Toshiaki、Lysenko Artem、Nishino Jo、Kamatani Takashi、Takemoto Akira、Boroevich Keith A.、Kakimi Kazuhiro、Kinugasa Yusuke、Tanabe Minoru、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 2 Pages: 103740-103740
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.103740
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DeepFeature: feature selection in nonimage data using convolutional neural network (2021)
  • Author(s): Sharma Alok、Lysenko Artem、Boroevich Keith A、Vans Edwin、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Briefings in Bioinformatics Volume: 22 Issue: 6
  • DOI: 10.1093/bib/bbab297
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Forecasting the spread of COVID-19 using LSTM network (2021)
  • Author(s): Kumar Shiu、Sharma Ronesh、Tsunoda Tatsuhiko、Kumarevel Thirumananseri、Sharma Alok
  • Journal Title: BMC Bioinformatics Volume: 22 Issue: S6
  • DOI: 10.1186/s12859-021-04224-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DeepInsight法：ゲノミクスなど非画像データを深層学習で扱う方法 (2020)
  • Author(s): 角田達彦
  • Journal Title: 生物物理 Volume: 60 Pages: 149-152
  • NAID: 130007847787
• [Presentation] 深層学習が拓くオミクス医科学 (2023)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会特別WS「ポストゲノム時代の人工知能（AI）研究」
  • Invited
• [Presentation] 新たなオミクス医科学を拓く深層学習と数理科学 (2023)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 第44回日本炎症・再生医学会・シンポジウム2「オミックス最前線」
  • Invited
• [Presentation] ゲノム医科学を推進するデータ駆動型研究 (2021)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: AMED「脳とこころ」疾患メカプロジェクト進捗報告会
  • Invited
• [Presentation] ゲノム医科学を推進する深層学習と数理科学 (2021)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会・シンポジウム2 「AI」
  • Invited
• [Presentation] Exploring etiologies, sub-classification, and risk prediction of diseases based on big-data analysis of clinical and whole omics data in medicine (2021)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: ERCIM-JST Joint Symposium on Big Data and Artificial Intelligence
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exploring etiologies, sub-classification, and risk prediction of diseases based on big-data analysis of clinical and whole omics data in medicine (2021)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST International Symposium on Big Data Application
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ゲノム医科学を推進するデータ駆動型研究 (2021)
  • Author(s): 角田達彦
  • Organizer: AMED「脳とこころ」疾患メカプロジェクト進捗報告会
  • Invited
• [Presentation] ゲノム医科学を推進する深層学習と数理科学 (2021)
  • Author(s): 角田達彦
  • Organizer: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会・シンポジウム2 「AI」
  • Invited
• [Presentation] 新たな知によるゲノム医科学 (2021)
  • Author(s): 角田達彦
  • Organizer: 東京大学ゲノム医科学研究機構2020年度シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 深層学習が拓く新たなゲノム医科学 (2021)
  • Author(s): 角田達彦
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
  • Invited
• [Remarks] 東京大学 角田研究室
  • URL: http://mesm.bs.s.u-tokyo.ac.jp
• [Remarks] 東京大学プレスリリース：シングルセルRNA-seqデータから細胞種を同定する深層学習
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/8547/
• [Remarks] 理化学研究所生命医科学研究センターニュース「マルチオミクスと深層学習による抗がん剤奏効予測」
  • URL: https://www.ims.riken.jp/2023/02/004489.php
• [Remarks] 東京大学 角田研究室 研究内容
  • URL: http://mesm.bs.s.u-tokyo.ac.jp/Research_Jap.html
• [Remarks] Lab for Medical Science Mathematics, RIKEN IMS
  • URL: http://emu.src.riken.jp
• [Remarks] 東京大学 角田研究室(日本語版)
  • URL: http://mesm.bs.s.u-tokyo.ac.jp
• [Remarks] 東京大学 角田研究室(英語版)
  • URL: http://mesm.bs.s.u-tokyo.ac.jp/index_Eng.html
• [Remarks] 東京大学プレスリリース「人工知能はゲノミクスで何を見つめるのか？」
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2021/7509/