Distribution-based design of stochastic response in biomolecular systems

• Project/Area Number: 23K20950
• Project/Area Number (Other): 21H01355 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 21040:Control and system engineering-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 堀 豊 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 准教授 (10778591)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮廻 裕樹 東京大学, 大学院情報理工学系研究科, 助教 (40881206)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2021: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 生体分子システム / 確率システム / マイクロ流路 / 数理最適化

Outline of Research at the Start

細胞の内部で生じる生体分子反応のダイナミクスは，微小体積における少数の分子の偶発的な衝突によって支配されるため，細胞間で大きな揺らぎ(ばらつき)が生じ，決定論的なモデルで平均値を設計し個体差を抑制するという通常の工学的な設計原理による設計が難しいという特徴がある．本研究は，そのような大きな確率的な揺らぎのある生体分子システムの「応答分布」に着目し，統計的な設計指標に基づいて入出力応答分布をモデルベースで設計するためのシステム論的な枠組みを創出し，その有用性を人工的に設計・構築した生体分子システムで実証する．

Outline of Annual Research Achievements

本年度は，(1) 分子システムの応答分布（ゆらぎ）の過渡応答特性を解析するためのモデル低次元化法の研究を引き続き進め，過渡応答分布の解析・設計のための新たな数理的方法論を確立した．また，(2) 前年度までに構築した培養細胞の応答分布を計測する実験系，および大腸菌の遺伝子組み換えにより作成した遺伝子回路を用いて，動的な化学的入力を印加したときの分子システムの応答分布の実データを取得し，実データを用いてこれまでに構築した理論の検証・評価を行った．
具体的には，(1)については，分子システムのゆらぎのダイナミクスを記述する高次元の第一原理モデルと低次元化モデルの誤差上限を理論解析的に見積もる式の導出に成功し，提案法による応答分布の解析・設計の精度を理論的に保証する枠組みを完成させた．これにより，当初の想定とややアプローチは異なるものの，分子システムの定常・過渡応答分布の解析・設計法を確立するという本研究課題の目的を達成することができた．一方，(2)については，アデノシン三リン酸に対するマウス筋芽細胞(C2C12)のカルシウムイオン濃度の応答計測を本課題で構築したマイクロ流体デバイス内で行い，実データを用いてゆらぎの解析法の有用性を実証した．また，応答分布のパラメタ設計法の検証については，パラメタ調整可能な遺伝子フィードバック回路を大腸菌内に構築し，刺激応答に対する応答分布のダイナミクスをフローサイトメータで取得することで評価を実施した．
以上の結果の一部を取りまとめ，査読付きの国際原著論文と国際会議論文として投稿し採録された．

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of Signal Distortion in Molecular Communication Channels Using Frequency Response (2024)
  • Author(s): Shoichiro Kitada, Taishi Kotsuka, Yutaka Hori
  • Journal Title: New Generation Computing Volume: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Parameter-preserving model order reduction of chemical master equations with a priori error bound (2024)
  • Author(s): Masaya Miyazaki, Yutaka Hori
  • Journal Title: Proceedings of Asian Control Conference Volume: －
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] L-2L ladder digital-to-analogue converter for dynamics generation of chemical concentrations (2023)
  • Author(s): Tomohito Chatani, Suguru Shiraishi, Hiroki Miyazako, Hiroaki Onoe, Yutaka Hori
  • Journal Title: Royal Society Open Science Volume: 10 Issue: 4
  • DOI: 10.1098/rsos.230085
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of Signal Distortion in Molecular Communication Channels (2023)
  • Author(s): Shoichiro Kitada, Taishi Kotsuka, Yutaka Hori
  • Journal Title: Proceedings of the 22nd IFAC World Congress Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interval analysis of worst-case stationary moments for stochastic chemical reactions with uncertain parameters (2022)
  • Author(s): Yuta Sakurai and Yutaka Hori
  • Journal Title: Automatica Volume: 146 Pages: 110647-110647
  • DOI: 10.1016/j.automatica.2022.110647
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Model-based analysis and rapid prototyping of genetic circuits with decoy transcription factor binding sites (2022)
  • Author(s): Ayumi Nakajima, Tatsuya Yamamoto, Taishi Kotsuka, Yutaka Hori
  • Journal Title: Proceedings of SICE Annual Conference Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プラスミドのコピー数制御を用いた帰還遺伝子回路の外乱抑制 (2024)
  • Author(s): 名村榛乃, 五十嵐亮人, 堀豊
  • Organizer: 第11回計測自動制御学会制御部門マルチシンポジウム
• [Presentation] 化学マスター方程式のパラメタを保存した低次元化法 (2023)
  • Author(s): 宮﨑誠也, 堀豊
  • Organizer: 第10回 制御部門マルチシンポジウム
• [Presentation] 信号の歪みを抑制する分子通信路の設計法 (2023)
  • Author(s): 北田祥一郎, 小塚太資, 堀豊
  • Organizer: 第10回 制御部門マルチシンポジウム
• [Presentation] 生化学反応系の動的制御のためのケミカルアクチュエータおよび可変容量リアクタ (2022)
  • Author(s): 白石駿, 茶谷智仁, 宮廻裕樹, 尾上弘晃, 堀豊
  • Organizer: 第66回システム制御情報学会
• [Presentation] L-2L Ladder Microfluidics for Dynamic Generation Of Chemical Concentrations (2022)
  • Author(s): Suguru Shiraishi, Tomohito Chatani, Hiroki Miyazako, Hiroaki Onoe, Yutaka Hori
  • Organizer: The 26th International Conference on Miniaturized Systems for Chemistry and Life Sciences (MicroTAS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 化学種濃度のデジタル-アナログ変換のためのL-2Lラダー型流路 (2021)
  • Author(s): 茶谷智仁, 白石 駿, 宮廻裕樹, 尾上弘晃, 堀豊
  • Organizer: 化学とマイクロ・ナノシステム学会第44回研究会