キラル第三級炭素ラジカルの立体特異性を実現する緊密ラジカルペアの確認

• Project/Area Number: 23K21116
• Project/Area Number (Other): 21H01939 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 西形 孝司 山口大学, 大学院創成科学研究科, 教授 (90584227)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 立体特異的反応化学 / 緊密ラジカルペア / カップリング / アルキル化反応 / ラジカル反応 / 立体特異的反応 / キラル第三級炭素

Outline of Research at the Start

キラル第三級アルキルハロゲン化物である、αーハロカルボニル化合物を用いて、触媒存在下、各種求核剤との立体特異的反応開発を行う。第三級炭素上で進行する立体特異的反応例は極めて少なく、またその合成化学的利用価値も未知である。本研究ではこれらの現象に緊密ラジカルペアが関与していると仮説を立て、その立証に努める。

Outline of Annual Research Achievements

緊密ラジカルペアを経由すると期待される反応の開発が本研究の目的である。本年は、光学活性アルキルハロゲン化物のキラリティーを維持しながら行える立体特異的反応の探索を行った。その結果、これまでに次に示す２つの反応の確認ができた。１）立体特異的ヒドロキシル化反応、２）立体特異的シアノ化反応
１）キラルαブロモまたはクロロアミドと水を、銀触媒存在下反応を行うと、原料のキラリティーを維持した生成物が得られた。原料と生成物のＸ線結晶構造解析の結果、本反応は立体保持で進行していることが分かった。本反応で用いた銀塩はルイス酸として働いていることがわかっており、触媒が無いと反応効率が低下する。一方で、フリーラジカルが生じているかどうか検討した。その結果、tempoやBHTのようなラジカル補足剤が存在しても反応が停止しなかったことから、本反応は一般的なラジカル機構ではない。２）キラルαブロモアミドとシアノヒドリンを銅触媒、およびアンモニウム塩存在下反応を行うと、原料のキラリティーを維持した生成物が得られた。アンモニウム塩が重要な役割を果たしており、これがないと反応が進行しない。原料、および生成物のX線結晶構造解析による絶対配置の決定、および機構解析は現在実施中である。本反応で得られたシアノ化体を還元すると非天然型βアミノ酸に誘導することができる。これを利用したペプチド合成も現在実施中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

立体特異的ヒドロキシル化反応反応を仕上げ、論文投稿することができた。
そのほか、緊密ラジカルペアを経由しているであろう反応系を、予想以上に発見することができた。

Strategy for Future Research Activity

【計画１：原料の調達】　反応の立体化学検証には、光学活性なαブロモカルボニルが必要である。予備的検討ではダイセル製キラル分取カラムを用いることで、基質を手軽に分離できることが分かっており、引き続き来年度もキラル分取による方法で原料調達を行う。しかしながら、これまでの検討で分離分取が困難なエナンチオマーがあるので、その場合にはジアステレオマーも検討する。カルボニルのα位およびエステルやアミド部位に光学活性部位を有する基質を検討する。
【計画２：反応検証】適用可能な反応群の開発：キラル第三級アルキルハロゲン化物(3°RX)が求核剤(Nu-H)、有機(半)金属試薬(RM)、または、炭素―炭素多重結合と反応した場合、各反応(付加脱離型、付加型、クロスカップリング、置換型反応)において第三級炭素の立体化学が維持されるかを引き続き検証する。これまでの３年間の検討では、銅触媒存在下、アミン、シアン化物イオン、水酸化物イオン、フッ化物イオン、末端アルキンとαブロモカルボニルが立体特異的にカップリングすることを見出している。これらの実験事実を基盤として適用できるクロスカップリングの範囲拡大を研究していく。また、シアノ化に成功しているため、これをもとにβアミノ酸および対応するペプチドの合成を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Lewis acid catalyzed stereospecific hydroxylation of chiral tertiary alkyl halides (2024)
  • Author(s): Tsuchiya Naoki、Iwashita Ichikaze、Yamamoto Tetsuhiro、Akagawa Hiroki、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 53 Issue: 2
  • DOI: 10.1093/chemle/upae005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sterically Congested Protecting Group for a Boronyl Group in Iterative Aminations (2024)
  • Author(s): Nojiri Takaki、Tsuchiya Naoki、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 30 Issue: 18
  • DOI: 10.1002/chem.202303953
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Controlling Cyclic Dienamine Reactivity in Radical tert‐Alkylation for Molecular Diversity to Synthesize Multicyclic Compounds Possessing a Quaternary Carbon (2024)
  • Author(s): Kusano Shinjiro、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 30 Issue: 17
  • DOI: 10.1002/chem.202304215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxazaborolidinones: Steric Coverage Effect of Lewis Acidic Boron Center in Suzuki?Miyaura Coupling Reactions (2023)
  • Author(s): Tsuchiya Naoki、Nojiri Takaki、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 30 Issue: 9
  • DOI: 10.1002/chem.202303271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction between Divalent Copper Fluoride and Carboxamide Group Enabling Stereoretentive Fluorination of Tertiary Alkyl Halides (2023)
  • Author(s): Tsuchiya Naoki、Yamamoto Tetsuhiro、Akagawa Hiroki、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: - Issue: 21
  • DOI: 10.1002/anie.202301343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Carboxamide-Directed Stereospecific Couplings of Chiral Tertiary Alkyl Halides with Terminal Alkynes (2022)
  • Author(s): Akagawa Hiroki、Tsuchiya Naoki、Morinaga Asuka、Katayama Yu、Sumimoto Michinori、Nishikata Takashi
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 12 Issue: 16 Pages: 9831-9838
  • DOI: 10.1021/acscatal.2c02433
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transition metal-free ether coupling and hydroamidation enabling the efficient synthesis of congested heterocycles (2022)
  • Author(s): Hirata Goki、Shimoharai Yusuke、Shimada Taisei、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 58 Issue: 22 Pages: 3665-3668
  • DOI: 10.1039/d1cc06871g
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trans-selective cyclizations of alpha-bromocarboxamides and E/Z-mixed internal olefins catalyzed by a Fe salt (2022)
  • Author(s): Nakashima Yusei、Ishimaru Shinya、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 58 Issue: 85 Pages: 11977-11980
  • DOI: 10.1039/d2cc04796a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu- or Fe-catalyzed Atom-Transfer Radical Reactions in Cyclizations (2022)
  • Author(s): Matsumoto Junki、Nakashima Yusei、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 51 Issue: 3 Pages: 278-280
  • DOI: 10.1246/cl.210811
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radical/Iminium Domino Strategy (RIDS) for Rapid Construction of Sterically Congested γ‐Lactam‐Based Multiheterocycles (2022)
  • Author(s): Ishida Yuto、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 28 Issue: 45
  • DOI: 10.1002/chem.202201047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Remote Nucleophilic Substitution at a C(sp3)-H Bond of α-Bromocarboxamides via 1,4-Hydrogen Atom Transfer To Access N-Acyl-N,O-acetal Compounds (2022)
  • Author(s): Shimizu Daisuke、Kurose Ayako、Nishikata Takashi
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 24 Issue: 43 Pages: 7873-7877
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02716
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 第三級アルキルハロゲン化物に対する立体選択的反応の検討 (2024)
  • Author(s): 土屋 直輝、西形 孝司
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 混雑分子の合成化学 (2024)
  • Author(s): 西形 孝司
  • Organizer: 第37回農薬デザイン研究会
  • Invited
• [Presentation] 水を用いたキラル第三級アルキルハロゲン化物の立体特異的ヒドロキシル化反応 (2023)
  • Author(s): 土屋 直輝、岩下 一風、赤川 裕紀、西形 孝司
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 土屋 直輝、岩下 一風、赤川 裕紀、西形 孝司 (2023)
  • Author(s): 水を用いたキラル第三級アルキルハロゲン化物の立体特異的ヒドロキシル化反応
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 銅触媒系でのキラル第三級アルキルハロゲン化物に対する立体特異的フッ素化反応開発 (2022)
  • Author(s): 土屋 直輝、山本 哲大、赤川 裕紀、西形 孝司
  • Organizer: 第45回フッ素化学討論会
• [Presentation] 銅触媒存在下α－ブロモアミドの立体特異的フッ素化反応開発 (2022)
  • Author(s): 土屋 直輝、山本 哲大、赤川 裕紀、西形 孝司
  • Organizer: 日本化学会中国四国支部大会
• [Presentation] キラル第三級アルキル臭化物の銅触媒立体特異的フッ素化反応開発 (2022)
  • Author(s): 土屋 直輝、 山本 哲大、 赤川 裕紀、 西形 孝司
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] キラルα-ブロモアミドを用いた立体特異的第三級アルキル薗頭カップリング反応開発 (2021)
  • Author(s): 赤川 裕紀、 土屋 直輝、 西形 孝司
  • Organizer: 日本化学会中国四国支部大会
• [Presentation] Cu catalyzed sterically congested C(sp3)-N or -CN bond formations and their applications (2021)
  • Author(s): Takashi Nishikata
  • Organizer: PacifiChem
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 芳香族アミン化化合物の合成方法 (2023)
  • Inventor(s): 西形孝司、川端享次、古西香菜
  • Industrial Property Rights Holder: 山口大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
• [Patent(Industrial Property Rights)] 光学活性フルオロ基含有化合物及びその製造方法 (2022)
  • Inventor(s): 西形孝司、久米 健太郎、白井 智大
  • Industrial Property Rights Holder: 山口大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022