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キラル第三級炭素ラジカルの立体特異性を実現する緊密ラジカルペアの確認

Research Project

Project/Area Number 23K21116
Project/Area Number (Other) 21H01939 (2021-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

西形 孝司  山口大学, 大学院創成科学研究科, 教授 (90584227)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Keywords立体特異的反応化学 / 緊密ラジカルペア / カップリング / アルキル化反応 / ラジカル反応 / 立体特異的反応 / キラル第三級炭素
Outline of Research at the Start

キラル第三級アルキルハロゲン化物である、αーハロカルボニル化合物を用いて、触媒存在下、各種求核剤との立体特異的反応開発を行う。第三級炭素上で進行する立体特異的反応例は極めて少なく、またその合成化学的利用価値も未知である。本研究ではこれらの現象に緊密ラジカルペアが関与していると仮説を立て、その立証に努める。

Outline of Annual Research Achievements

緊密ラジカルペアを経由すると期待される反応の開発が本研究の目的である。本年は、光学活性アルキルハロゲン化物のキラリティーを維持しながら行える立体特異的反応の探索を行った。その結果、これまでに次に示す2つの反応の確認ができた。1)立体特異的ヒドロキシル化反応、2)立体特異的シアノ化反応
1)キラルαブロモまたはクロロアミドと水を、銀触媒存在下反応を行うと、原料のキラリティーを維持した生成物が得られた。原料と生成物のX線結晶構造解析の結果、本反応は立体保持で進行していることが分かった。本反応で用いた銀塩はルイス酸として働いていることがわかっており、触媒が無いと反応効率が低下する。一方で、フリーラジカルが生じているかどうか検討した。その結果、tempoやBHTのようなラジカル補足剤が存在しても反応が停止しなかったことから、本反応は一般的なラジカル機構ではない。2)キラルαブロモアミドとシアノヒドリンを銅触媒、およびアンモニウム塩存在下反応を行うと、原料のキラリティーを維持した生成物が得られた。アンモニウム塩が重要な役割を果たしており、これがないと反応が進行しない。原料、および生成物のX線結晶構造解析による絶対配置の決定、および機構解析は現在実施中である。本反応で得られたシアノ化体を還元すると非天然型βアミノ酸に誘導することができる。これを利用したペプチド合成も現在実施中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

立体特異的ヒドロキシル化反応反応を仕上げ、論文投稿することができた。
そのほか、緊密ラジカルペアを経由しているであろう反応系を、予想以上に発見することができた。

Strategy for Future Research Activity

【計画1:原料の調達】 反応の立体化学検証には、光学活性なαブロモカルボニルが必要である。予備的検討ではダイセル製キラル分取カラムを用いることで、基質を手軽に分離できることが分かっており、引き続き来年度もキラル分取による方法で原料調達を行う。しかしながら、これまでの検討で分離分取が困難なエナンチオマーがあるので、その場合にはジアステレオマーも検討する。カルボニルのα位およびエステルやアミド部位に光学活性部位を有する基質を検討する。
【計画2:反応検証】適用可能な反応群の開発:キラル第三級アルキルハロゲン化物(3°RX)が求核剤(Nu-H)、有機(半)金属試薬(RM)、または、炭素―炭素多重結合と反応した場合、各反応(付加脱離型、付加型、クロスカップリング、置換型反応)において第三級炭素の立体化学が維持されるかを引き続き検証する。これまでの3年間の検討では、銅触媒存在下、アミン、シアン化物イオン、水酸化物イオン、フッ化物イオン、末端アルキンとαブロモカルボニルが立体特異的にカップリングすることを見出している。これらの実験事実を基盤として適用できるクロスカップリングの範囲拡大を研究していく。また、シアノ化に成功しているため、これをもとにβアミノ酸および対応するペプチドの合成を試みる。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Lewis acid catalyzed stereospecific hydroxylation of chiral tertiary alkyl halides2024

    • Author(s)
      Tsuchiya Naoki、Iwashita Ichikaze、Yamamoto Tetsuhiro、Akagawa Hiroki、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 53 Issue: 2

    • DOI

      10.1093/chemle/upae005

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sterically Congested Protecting Group for a Boronyl Group in Iterative Aminations2024

    • Author(s)
      Nojiri Takaki、Tsuchiya Naoki、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 30 Issue: 18

    • DOI

      10.1002/chem.202303953

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Controlling Cyclic Dienamine Reactivity in Radical tert‐Alkylation for Molecular Diversity to Synthesize Multicyclic Compounds Possessing a Quaternary Carbon2024

    • Author(s)
      Kusano Shinjiro、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 30 Issue: 17

    • DOI

      10.1002/chem.202304215

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxazaborolidinones: Steric Coverage Effect of Lewis Acidic Boron Center in Suzuki?Miyaura Coupling Reactions2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Naoki、Nojiri Takaki、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 30 Issue: 9

    • DOI

      10.1002/chem.202303271

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interaction between Divalent Copper Fluoride and Carboxamide Group Enabling Stereoretentive Fluorination of Tertiary Alkyl Halides2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Naoki、Yamamoto Tetsuhiro、Akagawa Hiroki、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: - Issue: 21

    • DOI

      10.1002/anie.202301343

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Carboxamide-Directed Stereospecific Couplings of Chiral Tertiary Alkyl Halides with Terminal Alkynes2022

    • Author(s)
      Akagawa Hiroki、Tsuchiya Naoki、Morinaga Asuka、Katayama Yu、Sumimoto Michinori、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      ACS Catalysis

      Volume: 12 Issue: 16 Pages: 9831-9838

    • DOI

      10.1021/acscatal.2c02433

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transition metal-free ether coupling and hydroamidation enabling the efficient synthesis of congested heterocycles2022

    • Author(s)
      Hirata Goki、Shimoharai Yusuke、Shimada Taisei、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 58 Issue: 22 Pages: 3665-3668

    • DOI

      10.1039/d1cc06871g

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Trans-selective cyclizations of alpha-bromocarboxamides and E/Z-mixed internal olefins catalyzed by a Fe salt2022

    • Author(s)
      Nakashima Yusei、Ishimaru Shinya、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 58 Issue: 85 Pages: 11977-11980

    • DOI

      10.1039/d2cc04796a

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cu- or Fe-catalyzed Atom-Transfer Radical Reactions in Cyclizations2022

    • Author(s)
      Matsumoto Junki、Nakashima Yusei、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 51 Issue: 3 Pages: 278-280

    • DOI

      10.1246/cl.210811

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Radical/Iminium Domino Strategy (RIDS) for Rapid Construction of Sterically Congested γ‐Lactam‐Based Multiheterocycles2022

    • Author(s)
      Ishida Yuto、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 28 Issue: 45

    • DOI

      10.1002/chem.202201047

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Remote Nucleophilic Substitution at a C(sp3)-H Bond of α-Bromocarboxamides via 1,4-Hydrogen Atom Transfer To Access N-Acyl-N,O-acetal Compounds2022

    • Author(s)
      Shimizu Daisuke、Kurose Ayako、Nishikata Takashi
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 24 Issue: 43 Pages: 7873-7877

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c02716

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 第三級アルキルハロゲン化物に対する立体選択的反応の検討2024

    • Author(s)
      土屋 直輝、西形 孝司
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 混雑分子の合成化学2024

    • Author(s)
      西形 孝司
    • Organizer
      第37回農薬デザイン研究会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 水を用いたキラル第三級アルキルハロゲン化物の立体特異的ヒドロキシル化反応2023

    • Author(s)
      土屋 直輝、岩下 一風、赤川 裕紀、西形 孝司
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会
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  • [Presentation] 土屋 直輝、岩下 一風、赤川 裕紀、西形 孝司2023

    • Author(s)
      水を用いたキラル第三級アルキルハロゲン化物の立体特異的ヒドロキシル化反応
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      日本化学会第103春季年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 銅触媒系でのキラル第三級アルキルハロゲン化物に対する立体特異的フッ素化反応開発2022

    • Author(s)
      土屋 直輝、山本 哲大、赤川 裕紀、西形 孝司
    • Organizer
      第45回フッ素化学討論会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 銅触媒存在下α-ブロモアミドの立体特異的フッ素化反応開発2022

    • Author(s)
      土屋 直輝、山本 哲大、赤川 裕紀、西形 孝司
    • Organizer
      日本化学会中国四国支部大会
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  • [Presentation] キラル第三級アルキル臭化物の銅触媒立体特異的フッ素化反応開発2022

    • Author(s)
      土屋 直輝、 山本 哲大、 赤川 裕紀、 西形 孝司
    • Organizer
      日本化学会第102春季年会
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  • [Presentation] キラルα-ブロモアミドを用いた立体特異的第三級アルキル薗頭カップリング反応開発2021

    • Author(s)
      赤川 裕紀、 土屋 直輝、 西形 孝司
    • Organizer
      日本化学会中国四国支部大会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Cu catalyzed sterically congested C(sp3)-N or -CN bond formations and their applications2021

    • Author(s)
      Takashi Nishikata
    • Organizer
      PacifiChem
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 芳香族アミン化化合物の合成方法2023

    • Inventor(s)
      西形孝司、川端享次、古西香菜
    • Industrial Property Rights Holder
      山口大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2023
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      2022 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 光学活性フルオロ基含有化合物及びその製造方法2022

    • Inventor(s)
      西形孝司、久米 健太郎、白井 智大
    • Industrial Property Rights Holder
      山口大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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