立体選択的な第四級不斉炭素構築法の開発とそれに基づく生物活性物質の合成

• Project/Area Number: 23K21117
• Project/Area Number (Other): 21H01943 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高尾 賢一 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (70287481)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000); Fiscal Year 2024: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 第四級不斉炭素 / 多環性骨格 / 天然物合成

Outline of Research at the Start

本研究の概要は、有機合成化学において最もチャレンジングな課題のひとつである「第四級不斉炭素構築法の開発」に挑み、多様な３次元構造を形成し、本合成法を「生物活性物質の合成」に応用することで、有機合成化学の進化を図る研究である。前述した目的を達成するために、それぞれタイプの異なる４つの天然物を標的分子に設定し、既知の方法に頼らず、第四級不斉炭素の構築と多環性骨格の形成には、独自の方法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、有機合成化学において最もチャレンジングな課題のひとつである「立体選択的な第四級不斉炭素の構築」を達成するために合成反応を開発し、それに基づく「多様な３次元構造を有する生物活性物質の合成」のための合成戦略を様々なアプローチで編み出すことを目的としている。この目的を達成するために、それぞれタイプの異なる４つの天然物を標的分子に設定し、それらが有する第四級不斉炭素の構築を、既知の方法に頼らず、独自の方法で開発することを目指して研究を行った。
令和5年度においては、以下のような研究実績が得られた。ハイフェンロン類の合成においては、架橋二環性骨格構築のための分子内アルドール反応が、期待に反して1,2-アルキルシフトを起こしていることを突き止めた。これにより、代替の合成経路を検討することとなった。ビールショウスキーシンの合成では、14員環化合物の脱芳香族化を試みたところ、DDQを用いた酸化的条件が有効であることを見出した。ブロモフィコリドの合成では、ブロモニウムイオン-π環化反応により合成したシクロヘキセン化合物に化学修飾を施し、ブロモフィコリドのみならずカロフィコ酸Aにも適用可能な共通中間体を構築することができた。また、ステルヒルスチンの合成において、11員環化合物を合成し、連続的渡環ラジカル環化反応を利用することにより、第四級不斉炭素を有する直線状トリキナン骨格を構築することに成功した。以上のように、４つのテーマにおいてそれぞれ進展が見られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

標的分子に設定した４つの天然物それぞれが有する第四級不斉炭素の構築を目指した結果、3つのテーマにおいて想定していた反応が進行し、立体選択的な方法を開発することができた。さらに変換反応を重ね、多環性骨格の構築を達成しているテーマもある。よって、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画通りに、それぞれの標的分子に向けてさらなる骨格形成や官能基変換などを施すことにより、独自性の高い合成法の開発を目指し研究を継続していく。

Research Products

• [Journal Article] Antiproliferative activities through accelerating autophagic flux by basidalin and its analogs in human cancer cells (2024)
  • Author(s): Matagawa Tomoe、Sasazawa Yukiko、Agui Koki、Fujimaki Motoki、Kawano Sayaka、Ogura Akihiro、Takao Ken-ichi、Igarashi Masayuki、Simizu Siro
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 104 Pages: 129713-129713
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2024.129713
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Red-light-mediated Barton decarboxylation reaction and one-pot wavelength-selective transformations (2023)
  • Author(s): Yamamoto Hiroki、Yamaoka Kohei、Shinohara Ann、Shibata Kouhei、Takao Ken-ichi、Ogura Akihiro
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 14 Issue: 40 Pages: 11243-11250
  • DOI: 10.1039/d3sc03643j
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Indoles via Sigmatropic Rearrangements and Olefin Isomerization (2023)
  • Author(s): Uchida Tomoki、Saito Ryosuke、Takao Ken‐ichi、Ogura Akihiro
  • Journal Title: Advanced Synthesis & Catalysis Volume: 366 Issue: 3 Pages: 465-472
  • DOI: 10.1002/adsc.202301304
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Asymmetric Synthesis of Cyclopentene Compounds Containing All-Carbon Quaternary Stereocenters by (3 + 2) Cycloaddition and Its Application in the Formal Synthesis of (<i>R</i>)-(-)-Puraquinonic Acid (2022)
  • Author(s): Oga Miho、Takamatsu Yusei、Ogura Akihiro、Takao Ken-ichi
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 87 Issue: 13 Pages: 8788-8795
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c00753
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of TfOH‐Catalyzed Spirocyclization by Intramolecular Friedel‐Crafts‐type 1,4‐Addition: Application to the Total Synthesis of the Unusual Proaporphine Alkaloid (±)‐Misrametine (2022)
  • Author(s): Yoshida Keisuke、Hidaka Arisa、Fukami Yuri、Fujino Yuta、Imaizumi Yuri、Takao Ken‐ichi、Kitagaki Shinji
  • Journal Title: Chemistry A European Journal Volume: 28 Issue: 60
  • DOI: 10.1002/chem.202202188
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Elucidation of structure-activity relationship of humulanolides and identification of humulanolide analog as a novel HSP90 inhibitor (2022)
  • Author(s): Saegusa Junya、Osada Yoshiyuki、Miura Kazuki、Sasazawa Yukiko、Ogura Akihiro、Takao Ken-ichi、Simizu Siro
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 60 Pages: 128589-128589
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Diels-Alder reaction between furans and propiolates (2021)
  • Author(s): Ogura Akihiro、Ito Taisuke、Moriya Koujiro、Horigome Hiroki、Takao Ken-ichi
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 72 Pages: 153075-153075
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diaryliodonium Salt-Based Synthesis of N-Alkoxyindolines and Further Insights into the Ishikawa Indole Synthesis (2021)
  • Author(s): Shibata Kouhei、Takao Ken-ichi、Ogura Akihiro
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 86 Issue: 15 Pages: 10067-10087
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c00820
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ステルヒルスチンAおよびBの全合成研究 (2024)
  • Author(s): 南友紀子・野村亮太・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] グッチフェロンAの全合成研究 (2024)
  • Author(s): 滝本実里・七瀧智俊・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 赤色光照射で駆動する新規ラジカル開始剤の開発 (2024)
  • Author(s): 谷川麟太郎・篠原 杏・高尾賢一・小椋章弘
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 分子内野崎-檜山-高井-岸反応を用いた天然物の全合成 (2023)
  • Author(s): 高尾賢一
  • Organizer: 有機合成化学協会関東支部ミニシンポジウム多摩2023
  • Invited
• [Presentation] ハイフェンロン類の全合成研究 (2023)
  • Author(s): 大田将馬・朱雁敏・小林武史・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第84回有機合成化学協会関東支部
• [Presentation] カロフィコ酸Aの全合成研究究 (2023)
  • Author(s): 相崎来安・遠藤誠也・中村龍伍・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第65回天然有機化合物討論会
• [Presentation] ビールショウスキーシンの全合成研究 (2023)
  • Author(s): 寺内 頌・笹田祥吾・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第123回有機合成シンポジウム
• [Presentation] シグマトロピー転位を駆使した原子効率の高いインドール合成法の開発 (2023)
  • Author(s): 斉藤綾佑・内田知希・高尾賢一・小椋章弘
  • Organizer: 第122回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 連続的[3,3]-シグマトロピー転位を鍵としたテトラヒドロ-β-カルボリン合成法の開発 (2023)
  • Author(s): 岡 大輝・大塚友美・高尾賢一・小椋章弘
  • Organizer: 第52回複素環化学討論会
• [Presentation] Nazarov環化を用いたトリキナン型セスキテルペンの合成研究 (2023)
  • Author(s): 関根美琴・大賀美穂・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] ビールショウスキーシンの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 寺内 頌・笹田祥吾・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第82回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] ハイフェンロンAの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 小林武史・横矢悠介・竹中愛美・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第64回天然有機化合物討論会
• [Presentation] ステルヒルスチンAおよびBの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 野村亮太・南友紀子・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第121回有機合成シンポジウム
• [Presentation] グッチフェロンAの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 七瀧智俊・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第83回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Total Syntheses of (+)-Aquatolide and Related Humulanolides (2022)
  • Author(s): Ken-ichi Takao
  • Organizer: The 15th International Symposium on Organic Reactions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] カロフィコ酸Aの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 相崎来安・遠藤誠也・中村龍伍・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] ハイフェンロンAの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 小林武史・横矢悠介・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] ゼイラニジンの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 名川啓史・楠畑光太郎・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 連続的渡環ラジカル環化反応を用いたステルヒルスチンの合成研究 (2021)
  • Author(s): 野村亮太・小松大佑・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第79回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] 第四級不斉炭素を有するシクロペンテン化合物の不斉合成法の開発とその応用 (2021)
  • Author(s): 大賀美穂・高松悠正・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第119回有機合成シンポジウム
• [Presentation] グッチフェロンAの全合成研究 (2021)
  • Author(s): 七瀧智俊・青木太祐・小椋章弘・高尾賢一
  • Organizer: 第81回有機合成化学協会関東支部シンポジウム