海洋天然物の結合タンパク質同定による創薬標的の開拓

• Project/Area Number: 23K21156
• Project/Area Number (Other): 21H02069 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒井 雅吉 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80311231)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 活性天然物 / 医薬シーズ / 創薬標的 / 標的分子

Outline of Research at the Start

多彩な化学構造と生物活性を有する活性天然物は、生体内の様々なタンパク質と選択的に結合するものが多く、その結合タンパク質を明らかにすることは、新規創薬標的の開拓に繋がる。本研究では、創薬標的の枯渇が問題になっている「がん」および「感染症」に対する新規創薬標的の開拓を目的に、独創性の高いPhenotypic screeningの評価系を用いて、新しい創薬標的開拓の基軸となる新規活性天然物を見出す。そして、研究代表者が確立してきた結合タンパク質解析法を活用して、活性天然物の結合タンパク質同定による新規創薬標的の開拓を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

活性天然物の探索では、前年度見出していた、エクソソーム産生阻害活性を有する海洋由来真菌の培養抽出物から、４個のナフトキノン類を単離・同定し、その構造活性相関を明らかにした。また、昨年度明らかにした、サポニンHがエクソソーム産生を上昇させるという知見を基にして、類縁化合物を含むと予想される植物抽出から、新たな活性成分の精査を進め、３つのオレアナン型トリテルペンサポニンを活性物質として単離・同定した。さらに、低栄養適応がん細胞に対して、選択的に増殖阻害活性を示す海洋由来真菌の培養抽出物から、活性物質を単離し、現在、その構造解析を実施している。
昨年度から継続して実施している潜在性結核菌にも有効な化合物Lの標的分子解析については、２つの標的分子（結合タンパク質）候補を同定することに成功した。また、エクソソーム産生を阻害する化合物として新たに見出したナフトキノン類、エクソソーム産生を上昇させるオレアナン型トリテルペンサポニンについて、その作用機序解析と標的分子解析を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

探索研究では、合計７個の活性物質の取得に成功しており、構造活性相関についても明らかにしつつある。また、エクソソームの産生を阻害するナフトキノン類、エクソソームの産生を上昇させるオレアナン型トリテルペンサポニンを用いて、その作用機序解析と標的分子解析を開始しており、次年度以降に新規創薬標的の創出が期待できる。一方、潜在性結核菌にも有効な化合物Lの標的分子解析については、２つの標的分子（結合タンパク質）候補を同定することに成功しており、次年度以降、化合物Lと標的分子候補との結合親和性解析、標的分子候補を欠損させた結核菌の表現型解析を進めることにより、創薬標的の創出が可能となる。

Strategy for Future Research Activity

継続して探索研究を実施し、創薬標的開拓の基軸となる活性天然物の取得を実施する。また、見出したエクソソーム産生阻害物質および産生を上昇させる化合物については、その作用機序の詳細を明らかにするとともに、標的分子解析のためのプローブ分子化の検討を開始する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ランプン大学(インドネシア)
• [Int'l Joint Research] 吉林大学(中国)
• [Int'l Joint Research] ブルネイ大学/ブルネイ工科大学(ブルネイ・ダルサラーム)
• [Int'l Joint Research] ランプン大学(インドネシア)
• [Int'l Joint Research] ブルネイ大学/ブルネイ工科大学(ブルネイ・ダルサラーム)
• [Int'l Joint Research] 吉林大学(中国)
• [Journal Article] Study of the Structure?Activity Relationship of an Anti-Dormant Mycobacterial Substance 3-(Phenethylamino)Demethyl(oxy)aaptamine to Create a Probe Molecule for Detecting Its Target Protein (2022)
  • Author(s): Sumii Yuji、Kamiya Kentaro、Nakamura Takehiko、Tanaka Kenta、Kaji Takumi、Mukomura Junya、Kotoku Naoyuki、Arai Masayoshi
  • Journal Title: Marine Drugs Volume: 20 Issue: 2 Pages: 98-98
  • DOI: 10.3390/md20020098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis and biological evaluation of cajaninstilbene acid and amorfrutins A-D as cytotoxic agents against human pancreatic carcinoma PANC-1 cells (2022)
  • Author(s): Fujita Tadafumi、Lin Jianyu、Kimishima Atsushi、Arai Masayoshi、Takikawa Hirosato、Ogura Yusuke
  • Journal Title: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry Volume: 86 Issue: 5 Pages: 590-595
  • DOI: 10.1093/bbb/zbac025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fungicide Activity of Culture Extract from Kocuria palustris 19C38A1 against Fusarium oxysporum (2022)
  • Author(s): Setiawan Andi、Setiawan Fendi、Juliasih Ni Luh Gede Ratna、Widyastuti Widyastuti、Laila Aspita、Setiawan Wawan A.、Djailani Fernandy M.、Mulyono Mulyono、Hendri John、Arai Masayoshi
  • Journal Title: Journal of Fungi Volume: 8 Issue: 3 Pages: 280-280
  • DOI: 10.3390/jof8030280
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Asteltoxin inhibits extracellular vesicle production through AMPK/mTOR-mediated activation of lysosome function. (2022)
  • Author(s): Mitani F, Lin J, Sakamoto T, Uehara R, Hikita T, Yoshida T, Setiawan A, Arai M, Oneyama C.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 12 Issue: 1 Pages: 6674-6674
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10692-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oridonin suppresses particulate-induced NLRP3-independent IL-1α release to prevent crystallopathy in the lung. (2022)
  • Author(s): Ikoma K, Takahama M, Kimishima A, Pan Y, Taura M, Nakayama A, Arai M, Takemura N, Saitoh T.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 34 Issue: 10 Pages: 493-504
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-step construction of an acetoxypyrroloindole skeleton via tandem iodocyclization/acetoxylation of indoles (2022)
  • Author(s): Atsushi Kimishima, Hiroki Kato, Keijin Nakaguro, Masayoshi Arai
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 20 Issue: 27 Pages: 5397-5397
  • DOI: 10.1039/d2ob01001a
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antifungal Agent Chitooligosaccharides Derived from Solid-State Fermentation of Shrimp Shell Waste by Pseudonocardia antitumoralis 18D36-A1 (2022)
  • Author(s): Widyastuti Widyastuti、Setiawan Fendi、Al Afandy Chasya、Irawan Arik、Laila Aspita、Juliasih Ni Luh Gede Ratna、Setiawan Wawan Abdullah、Arai Masayoshi、Hendri John、Setiawan Andi
  • Journal Title: Fermentation Volume: 8 Issue: 8 Pages: 353-353
  • DOI: 10.3390/fermentation8080353
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Mycobacterial N-(2-Arylethyl)quinolin-3-amines Inspired by Marine Sponge-Derived Alkaloid (2022)
  • Author(s): Mukomura Junya、Nonaka Hiroki、Sato Hiromasa、Kishimoto Maho、Arai Masayoshi、Kotoku Naoyuki
  • Journal Title: Molecules Volume: 27 Issue: 24 Pages: 8701-8701
  • DOI: 10.3390/molecules27248701
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fasciospyrinadinone and Fasciospyrinadinol, Novel 3-Alkylpyridine Sesquiterpenoids from an Indonesian Marine Sponge, as Selective Growth Inhibitors of the Cancer Cells under Nutrient Starvation (2021)
  • Author(s): Kotoku Naoyuki、Matsumoto Hirokazu、Hisa Tomoya、Toda Kazunari、Ishida Ryosuke、Setiawan Andi、Arai Masayoshi
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 103 Issue: 2 Pages: 827-827
  • DOI: 10.3987/com-20-s(k)50
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Asymmetric Formal Synthesis of Trichodermamides B and C (2021)
  • Author(s): Atsushi Kimishima, Hayato Saito, Violeta Petrova, Masayoshi Arai
  • Journal Title: Synlett Volume: 32 Issue: 18 Pages: 1865-1868
  • DOI: 10.1055/s-0040-1720383
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solid State Fermentation of Shrimp Shell Waste Using Pseudonocardia carboxydivorans 18A13O1 to Produce Bioactive Metabolites (2021)
  • Author(s): Setiawan Andi、Widyastuti Widyastuti、Irawan Arik、Wijaya Oklis Syahrin、Laila Aspita、Setiawan Wawan Abdullah、Juliasih Ni Luh Gede Ratna、Nonaka Kenichi、Arai Masayoshi、Hendri John
  • Journal Title: Fermentation Volume: 7 Issue: 4 Pages: 247-247
  • DOI: 10.3390/fermentation7040247
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 活性天然物を基盤とするケミカルバイオロジー (2022)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 第72回 日本薬学会関西支部大会
  • Invited
• [Presentation] がんエクソソーム産生阻害物質 (+)-Asteltoxinの作用機序解析 (2022)
  • Author(s): 林健宇，三谷文美絵，坂本達也，上原了，疋田智也，吉田卓也，Andi Setiawan， 小根山千歳，荒井雅吉
  • Organizer: 第９回食品薬学シンポジウム
• [Presentation] 海洋薬用資源からの医薬シーズ探索と創薬標的の開拓 (2022)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 大阪大学大学院工学研究科テクノアリーナ 「インテリジェントアグリ工学」グループ フォーラム
  • Invited
• [Presentation] オレアナン型トリテルペンサポニンの エクソソーム産生促進活性 (2022)
  • Author(s): Jianyu Lin, 佐藤航平， Hongqiang Lin，Jinping Liu, 小根山千歳, 荒井雅吉
  • Organizer: 日本生薬学会第６８回年会
• [Presentation] 活性天然物を活用する新規創薬標的の開拓 (2022)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 第96回 日本細菌学会
  • Invited
• [Presentation] 新規化粧品素材の創出を指向したエクソソーム産生促進物質の探索 (2022)
  • Author(s): 佐藤航平、Jianyu Lin、 Hongqiang Lin、 Jinping Liu、 小根山千歳、荒井雅吉
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 標的分子同定を指向した3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamineプローブ分子の合成 (2022)
  • Author(s): 君嶋敦，嶋田裕介，中村健彦，古徳直之，荒井雅吉
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Trichodermamide Eの合成と構造訂正 (2022)
  • Author(s): 君嶋 敦、永田 怜、竹下 悠仁、荒井 雅吉
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 酸化的アセトキシ環化反応を用いた protubonine Aおよび Bの不斉合成 (2022)
  • Author(s): 君嶋 敦、加藤大樹、中畔慶人、荒井 雅吉
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Target identification of bioactive marine natural products isolated from phenotypic screening system (2021)
  • Author(s): Masayoshi Arai
  • Organizer: THE 3rd INTERNASIONAL CONFERENCE ON FISHERIES AQUATIC ENVIRONMENT SCIENCE 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Attraction of Marine Natural Products and Their Utilization in Drug Discovery (2021)
  • Author(s): Masayoshi Arai
  • Organizer: The First International Symposium of Japan Society for Halal Science and Technology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b012/index.html