| Project/Area Number |
23K21349
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| Project/Area Number (Other) |
21H02587 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
宮道 和成 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (30612577)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | オキシトシン / 授乳 / 出産 / 摂食制御 / 養育行動 / 神経回路 / 妊娠 / 養育 / コネクトーム / トランスシナプス標識 / ウイルス遺伝子工学 / 視床下部 / 射乳反射 |
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| Outline of Research at the Start |
妊娠期間には脳にも様々な形態的な変化が起きると考えられているが、その実態を神経回路の観点から明らかにした研究は存在しなかった。本研究は、授乳・子育て行動に加えて、代謝の制御にも重要な役割を持つ視床下部室傍核のオキシトシンニューロンを題材として、出産や授乳に伴う神経回路の可塑性を一細胞レベルで明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は雌マウスを題材として出産や授乳を可能とする妊娠期の神経系における可塑的な変化の実態と機能解析を目指すものである。二年目となる2022年度 には、初年度までに同定した神経回路の変化を電気生理学と光遺伝学を組み合わせた手法により検証し、回路変化が実際に生じていることをより強固なものとした。出産や授乳に重要な役割を果たす視床下部室傍核のオキシトシン (OT) ニューロンに着目し、周産期や授乳期における神経活動を自由行動下の母マウスに おいて長期的にモニターするファイバーフォトメトリーの系を発表した(Yukinaga H et al. Curr Biol. 32, 3821, 2022)。また出産・授乳・育児におけるオキシトシンの役割を再検討する遺伝学的研究を実施し、室傍核のオキシトシン神経細胞はこれらに必須ではなく、視索上核のオキシトシン神経細胞が授乳に必須の役割を持つことを明らかにした Hagihara M et al. PLoS One. e0283152, 2023)。さらに、オキシトシン神経細胞の上流の神経活動や遺伝子機能を実現するため、Cre組み換え酵素を使わないシンプルな手法でオキシトシン神経細胞のパルス状活動を効率よく捉える手法を開発し、プレプリントに公開した (Yaguchi K. et al. BioRxiv, 512455, 2022). このように、妊娠期の雌マウスに起きる神経系の可塑的な変化を研究する基盤が整備されており、順調に進捗している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究では妊娠中の雌マウスにおいてオキシトシン神経細胞に対する入力神経細胞を体系的に調査し、非妊娠雌マウスと比較して変化する回路要素を多数同定している。予備データにおいて変化の実体や電気生理学的な特徴の研究が進捗しており、研究期間内に全貌を解明できる情勢となっている。さらに、母性機能を支えるための分子基盤を研究するツールとして、オキシトシン受容体の領域・時期特異的なconditionalノックアウトマウスの系を世界に先駆けて構築している (Inada K et al. eLife 75718, 2022)。加えて、当初の計画の範疇を越えて、母性養育行動の神経基盤やその効果的な学習に必要な神経回路を同定することができた。例えば、処女雌マウスを授乳中の母マウスと同居させた場合、眼窩前頭皮質（OFC）が母親行動の効率的な学習を促進することを見いだし、その神経回路網を明らかにした。自由行動中のマウスから内視顕微鏡を用いて神経活動を記録することで、OFCに仔マウス回収行動に関連して活動する神経細胞が多数存在し、この活動が生得的に形成され学習による影響をほとんど受けない強固な表現であることを見出した。さらにOFCを光遺伝学的に抑制することで母性養育行動の促進系として働く中脳腹側被蓋野のドーパミン神経細胞の活動が低下することを突き止めた (Tasaka G et al. bioRxiv 527077, 2023)。このように本研究テーマは総合的な研究へと順調に発展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度までに検討した妊娠期に変化する神経回路に関し、電気生理学と光遺伝学を用いた検証実験を完了し、接続頻度変化の背景にあるシナプスの性質を解明する。また、この変化がオキシトシン神経細胞を特異的な標的としているのか、より広い神経回路網に及ぶ現象なのかを明らかにし、機能の理解へと発展させる。また、授乳期のオキシトシン神経細胞に起きる分子的な変化の実体を解明するため、一細胞RNAseq解析により得られる遺伝子ネットワークの解析から電気生理学的性質の変化に寄与しうる分子群の機能解析を構築する。合わせて、授乳中のオキシトシン神経細胞の活動をリアルタイム、一細胞レベルで観察する系やオキシトシン分子そのものの動態を可視化するセンサー等、先端的なツール群の導入を進める。
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