| Project/Area Number |
23K21353
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| Project/Area Number (Other) |
21H02610 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
Wada Takeshi 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90240548)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 核酸医薬 / アンチセンス核酸 / ボラノホスフェート核酸 / 不斉合成 / 立体制御 / リン原子修飾核酸 / 立体選択的合成 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、リン原子の立体化学が制御されたPB-DNAの合成法を開発する。PB-DNAの合成では、天然型のDNAやホスホロチオエートDNA合成で用いられるアシル型の塩基部保護基を用いることができない。塩基部アミノ基をアシル基で保護すると、合成中間体の亜リン酸誘導体をボラノ化する際にアミドが非可逆的に還元されてアルキルアミノ基に変換されてしまうからである。そこで本研究では、塩基部無保護のオキサザホスホリジンモノマーの構造を最適化し、リン原子の立体化学が厳密に制御されたPB-DNAを合成し、その性質を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
The objective of this study is to develop boranophosphate oligonucleotide therapeutics that have high target gene expression control activity with low toxicity by controlling the stereochemistry of the phosphorus atom. In the synthesis of boranophosphate oligonucleotides, acyl-type base protecting groups, which are used in the synthesis of natural nucleic acids and phosphorothioate nucleic acids, cannot be employed. This is because protecting the base amino group with an acyl group causes the amide to irreversibly reduce to an alkyl amino group during the boronation of the phosphite intermediates. Therefore, in this study, we developed a new synthetic method using novel oxazaphosphoridine derivatives without the use of base-protecting groups as monomer units for the synthesis of stereopure boranophosphate oligonucleotides.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
新規立体選択的合成法を開発した。ボラノホスフェートDNAの合成では、リン原子にボラノ基を導入する際に、アミドの還元が起こるため、従来の核酸塩基部保護基を用いることができない。そこで本研究では、塩基部に保護基を導入せずにボラノホスフェートDNAを立体選択的に合成する新しい方法を開発を行なった。
本研究により、次世代核酸医薬として期待されるリン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェートDNAが創製されれば、核酸医薬の毒性の軽減と飛躍的な活性の向上が期待でき、医療・医薬品業界に与えるインパクトは計り知れない。
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