Diversity of fibroblasts brings versatility of organ interstitia

• Project/Area Number: 23K21372
• Project/Area Number (Other): 21H02676 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 教郎 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (20447254)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2024: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 酸素 / 遺伝子改変マウス / 単一細胞解析 / 細胞分化

Outline of Research at the Start

継続課題のため、記入しない。

Outline of Annual Research Achievements

臓器間質には免疫細胞や線維芽細胞などの多種多様な細胞が混在する。また、１つの臓器においても、性質や分化系譜の異なる線維芽細胞が混在することが示唆されている。間質線維芽細胞は、臓器構造の支持が主な役割であると考えられてきたが、最近の研究によって、多様な機能を有していることや病態と深く関連することがわかってきた。本研究では、マウスの腎臓をモデルとして、間質線維芽細胞の多様性を実証し、その多彩な役割と病態との関連を解明することを目指している。これまでに、マウス腎間質線維芽細胞の単一細胞レベルでの網羅的遺伝子発現解析（single-cell RNA-sequencing: SC-RNA-seq）を実施し、複数の細胞集団に細分画化されることを示した。また、腎間質線維芽細胞の各分画は、赤血球造血因子エリスロポエチンの産生および炎症応答に関与する遺伝子発現に顕著な違いがあることを見出した。さらに、腎間質線維芽細胞の各分画の単離に有効な表面マーカー分子およびその抗体を同定した。今年度は、尿管結紮による病態モデルの解析を実施し、各分画の炎症応答性が異なることを明らかにした。また、エリスロポエチン産生性の腎間質線維芽細胞の運命追跡が可能なレポーターマウスを開発し、個体発生に伴う間質線維芽細胞の動態について理解を進めた。マウスの腎臓細胞は出生後も発生分化することが知られているが、エリスロポエチン産生性線維芽細胞も出生後に性状が変化することを見出した。さらに、間質線維芽細胞が加齢とともに変容するという知見を得た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腎臓間質の線維芽細胞の亜集団を同定し、その性状解析を進めた。また、病態環境下での各亜集団の動態を解析し、その特異性を明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

最終年度では、腎間質線維芽細胞の発生分化の解析を中心に進める。とくに、胎生中期から後期にかけて細胞の性状を変化させつつ、腎臓の間質に生着する実態を明らかにする。また、腎臓発生における間質線維芽細胞の役割と、出生以降の加齢に伴う変化を追跡する。さらに、腎臓以外の臓器の線維芽細胞の知見と比較し、その普遍性と特異性を検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Karolinska Institute(スウェーデン)
• [Journal Article] Crosstalk between oxygen signaling and iron metabolism in renal interstitial fibroblasts (2024)
  • Author(s): Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Kato Koichiro、Ishioka Hirotaka、Konta Yusuke、Sato Koji、Uchida Nao、Koida Noa、Sekine Hiroki、Tanaka Tetsuhiro、Kumagai Naonori、Nakai Taku
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 74 Issue: 3 Pages: 179-184
  • DOI: 10.3164/jcbn.24-8
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Drugs activating hypoxia-inducible factors correct erythropoiesis and hepcidin levels via renal EPO induction in mice (2023)
  • Author(s): Nakai Taku、Iwamura Yuma、Kato Koichiro、Hirano Ikuo、Matsumoto Yotaro、Tomioka Yoshihisa、Yamamoto Masayuki、Suzuki Norio
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 7 Issue: 15 Pages: 3793-3805
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023009798
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nrf2 alleviates spaceflight-induced immunosuppression and thrombotic microangiopathy in mice (2023)
  • Author(s): Shimizu Ritsuko、Hirano Ikuo、Hasegawa Atsushi、Suzuki Mikiko、Otsuki Akihito、Taguchi Keiko、Katsuoka Fumiki、Uruno Akira、Suzuki Norio、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 875-875
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05251-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腎臓病と低酸素応答機構 (2023)
  • Author(s): 石岡広崇, 鈴木教郎
  • Journal Title: 腎臓内科 Volume: 17 Pages: 714-720
• [Journal Article] Prolyl Hydroxylase Domain Protein Inhibitor Not Harboring a 2-Oxoglutarate Scaffold Protects against Hypoxic Stress (2022)
  • Author(s): Kento Sonoda , Sudarma Bogahawatta, Akito Katayama, Saki Ujike, Sae Kuroki, Naho Kitagawa, Kohichi Hirotsuru, Norio Suzuki, Toshio Miyata, Shin-ichi Kawaguchi, and Tadayuki Tsujita*
  • Journal Title: ACS Pharmacol. Transl. Sci. Volume: 5 Issue: 5 Pages: 362-372
  • DOI: 10.1021/acsptsci.2c00002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improving lipophilicity of 5-(1-acetyl-5-phenylpyrazolidin-3-ylidene)-1,3-dimethylbarbituric acid increases its efficacy to activate hypoxia-inducible factors (2022)
  • Author(s): Sonoda Kento、Ujike Saki、Katayama Akito、Suzuki Norio、Kawaguchi Shin-ichi、Tsujita Tadayuki
  • Journal Title: Bioorganic and Medicinal Chemistry Volume: 73 Pages: 117039-117039
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 宇宙旅行における腎臓の役割～「うちゅうじん」研究の最前線～ (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎, 山本雅之
  • Journal Title: 腎臓 Volume: 44 Pages: 17-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 宇宙旅行マウスが拓く抗加齢研究 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎, 山本雅之
  • Journal Title: オベリスク Volume: 27 Pages: 3-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 宇宙進出における腎臓の役割－「うちゅうじん」の正体に迫る (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Journal Title: 腎臓内科 Volume: 16 Pages: 215-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 宇宙旅行時の腎臓の役割－“うちゅうじん”の正体 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 282 Pages: 1015-1016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel (2022)
  • Author(s): Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Nakai Taku、Kato Koichiro、Otsuki Akihito、Uruno Akira、Saigusa Daisuke、Taguchi Keiko、Suzuki Mikiko、Shimizu Ritsuko、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
  • Journal Title: Kidney International Volume: 101 Issue: 1 Pages: 92
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.031
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Esterification promotes the intracellular accumulation of roxadustat, an activator of hypoxia-inducible factors, to extend its effective duration (2022)
  • Author(s): Nakai T, Saigusa D, Iwamura Y, Matsumoto Y, Umeda K, Kato K, Yamaki H, Tomioka Y, Hirano I, Koshiba S, Yamamoto M, Suzuki N*
  • Journal Title: Biochem Pharmacol Volume: 197 Pages: 114939-114939
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2022.114939
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 酸化ストレスと腎障害 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Volume: 40
  • Pages: 1235
  • DOI: 10.18958/7013-00001-0000123-00
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal NG2-expressing cells have a macrophage-like phenotype and facilitate renal recovery after ischemic injury (2021)
  • Author(s): Kittikulsuth Wararat、Nakano Daisuke、Kitada Kento、Suzuki Norio、Yamamoto Masayuki、Nishiyama Akira
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 321 Issue: 2 Pages: F170-F178
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00011.2021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct Regulations of HO-1 Gene Expression for Stress Response and Substrate Induction (2021)
  • Author(s): Zhang Anqi、Suzuki Takafumi、Adachi Saki、Naganuma Eriko、Suzuki Norio、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Sporn Michael B.、Yamamoto Masayuki
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 41 Issue: 11 Pages: 0023621-0023621
  • DOI: 10.1128/mcb.00236-21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficient isolation of interstitial fibroblasts directly from mouse kidneys or indirectly after ex vivo expansion. (2021)
  • Author(s): Nakai T, Iwamura Y, Suzuki N
  • Journal Title: STAR Protoc Volume: 2 Issue: 4 Pages: 100826-100826
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100826
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation (2021)
  • Author(s): Nishikawa Keizo、Seno Shigeto、Yoshihara Toshitada、Narazaki Ayako、Sugiura Yuki、Shimizu Reito、Kikuta Junichi、Sakaguchi Reiko、Suzuki Norio、Takeda Norihiko、Semba Hiroaki、Yamamoto Masamichi、et al
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 22 Issue: 12 Pages: 53035-53035
  • DOI: 10.15252/embr.202153035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight (2021)
  • Author(s): Uruno A、Saigusa D、Suzuki T、Yumoto A、Nakamura T、Matsukawa N、Yamazaki T、Saito R、Taguchi K、Suzuki M、Suzuki N、Otsuki A、Katsuoka F、Hishinuma E、Okada R、Koshiba S、Tomioka Y、Shimizu R、Shirakawa M、Kensler TW.、Shiba D、Yamamoto M
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1381
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02904-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 個体発生に伴うエリスロポエチン産生制御機構の変遷 (2023)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 赤血球研究シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 宇宙旅行による骨量および血圧の変動における腎臓の貢献 (2023)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第66回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 宇宙微小重力環境を利用した腎機能の加齢変化の解析 (2023)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第53 回日本腎臓学会東部学術大会
  • Invited
• [Presentation] 糖化ストレスに対する酸化ストレス防御系の役割 (2023)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第33 回日本メイラード学会年会
  • Invited
• [Presentation] Hypoxia inducible factor 2 alpha and histone deacetylases control erythroid growth factor in embryonic neural cells with their development (2023)
  • Author(s): Iwamura Y, Nakai T, Kato K, Ishioka H, Yamamoto M, Hirano I, Suzuki N
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pharmacological activation of hypoxia-inducible factors promotes erythropoiesis and suppresses hepcidin production by inducing erythropoietin production in the kidneys (2023)
  • Author(s): Nakai T, Iwamura Y, Kato K, Hirano I, Matsumoto Y, Tomioka Y, Yamamoto M, Suzuki N
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 個体レベルの低酸素応答機構解析系と貧血モデル動物 (2023)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 低酸素および酸化ストレスに対する生体防御機構を標的とした治療薬 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第65回 日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 腎臓間質線維芽細胞による赤血球循環の統合的制御 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第51回 日本心脈管作動物質学会
  • Invited
• [Presentation] Pharmacological activation of hypoxia-inducible factors promotes erythropoiesis and suppresses hepcidin production by inducing erythropoietin production in kidneys (2022)
  • Author(s): Taku Nakai, Koichiro Kato, Norio Suzuki
  • Organizer: Cold Spring Harbor Symposiun
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎臓グルクロン酸抱合酵素群のNrf2による発現誘導と脂質代謝における役割 (2022)
  • Author(s): 鈴木教郎, 加藤幸一郎
  • Organizer: 第75回 日本酸化ストレス学会
  • Invited
• [Presentation] 腎臓間質線維芽細胞が統括する個体レベルの酸素供給恒常性維持機構 (2021)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第94回 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 慢性腎臓病患者の尿中落下細胞を用いた低酸素誘導性因子プロリン水酸化酵素の阻害剤に対する応答性評価 (2021)
  • Author(s): 岩村悠真, 内田奈生, 熊谷直憲、鈴木教郎
  • Organizer: 日本生化学会東北支部例会
• [Presentation] 低酸素誘導転写因子HIFを活性化する薬剤が病態腎の赤血球造血因子産生を再活性化する機序の検討 (2021)
  • Author(s): 中井 琢，加藤 幸一郎，鈴木 教郎
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会
• [Presentation] 一次造血期の神経系細胞における赤血球造血因子エリスロポエチンの産生誘導機構 (2021)
  • Author(s): 岩村悠真, 中井 琢，加藤 幸一郎，鈴木 教郎
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会