| Project/Area Number |
23K21373
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| Project/Area Number (Other) |
21H02677 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute (2022-2024)
University of Tsukuba (2021) |
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Principal Investigator |
山城 義人 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70751923)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 三紀 (徳岡三紀) 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (90898727)
長山 和亮 茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359763)
久保田 義顕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50348687)
山本 希美子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (00323618)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 細胞外マトリクス / メカノトランスダクション / バイオメカニクス / Thrombospondin-1 / 低酸素応答 / 血管リモデリング / 内皮間葉転換 / 血管 / YAP / 低酸素 / 血管狭窄 / 内皮間葉転換（EndMT) / 血管病態 |
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| Outline of Research at the Start |
血管病態発生に起因する根本原理を、細胞外マトリクスを介した血管リモデリング機構の視点から明らかにし、血管壁の恒常性維持と病態形成のメカニズムを理解する。そのため、メカニカルストレス応答を担う細胞外マトリクスTHBS1を介したYAPの制御機構と低酸素応答性の細胞外マトリクスに着眼し、圧負荷や血管狭窄の血管障害マウスモデルを用いて病態形成の分子メカニズムと加齢変化を、組織-細胞-分子レベルで明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管壁は様々なメカニカルストレス（血圧や血流に伴う血行力学応力）に晒されながら、血管壁の恒常性を維持しており、その制御機構の破綻が血管病態発症の根本原因ではないかと注目されている。細胞が外力を感知し、応答する仕組み（メカニカルストレス応答）とそのシグナル伝達（メカノトランスダクション）は、細胞接着斑を介して細胞内に伝達されるが、その制御メカニズムの詳細は未だ不明である。本研究は、血管病態発生に起因する根本原理をメカニカルストレス応答制御の視点から明らかにし、血管壁の恒常性維持と病態形成のメカニズムを理解することを目指す。
最終年度である本年度は、研究計画（１）に該当する、血管壁の圧負荷応答について重点的に解析を行なった。以前に、大動脈血管壁のメカニカルストレス応答分子として細胞外マトリクスであるThrombospondin-1 (Thbs1)を同定している (Yamashiro et al. PNAS, 2020）。本年度は、Thbs1のコンディショナルノックアウト（cKO）マウス（Thbs1 flox/flox）を作成し、血管を構成する細胞に特異的なCreを発現するマウス系統と掛け合わせ（Cdh5-Cre or SMC-Cre)、細胞毎のThbs1の役割を明らかにすることを試みた。また、1細胞レベルでの空間遺伝子発現を解析可能な、HybISSの系を立ち上げ、圧負荷後の遺伝子発現の変遷を解析することを試みた。
研究期間（4年間）全体を通じて、メカニカルストレス応答制御に関与する分子を同定し大動脈瘤形成メカニズムの解明を行なった。また、低酸素応答に寄与する細胞の分化転換機構（EndMT）を発見し、血管狭窄が内皮細胞に起因することも突き止めた。
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