Elucidation of changes in stem cell-niche interactions that lead to the development of autoimmune diseases

• Project/Area Number: 23K21376
• Project/Area Number (Other): 21H02712 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 佐藤 卓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 非常勤講師 (40375259)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 自己炎症 / I型インターフェロン / マクロファージ / 皮膚エリテマトーデス / インターフェロン / 皮膚自己免疫疾 / 脂肪組織 / インタラクトーム / 皮膚自己免疫疾患 / 間葉系幹細胞 / 組織幹細胞

Outline of Research at the Start

本研究では、皮膚組織の組織幹細胞機能に影響を及ぼす病的な幹細胞微小環境を明らかにすることで、I型インターフェロンシグナル異常を伴う皮膚自己免疫、自己炎症疾患病因、病態を解明する。特に、皮膚の単球マクロファージの機能変容に着目する。

Outline of Annual Research Achievements

皮膚エリテマトーデス（CLE）や全身性エリテマトーデス（SLE）では、本来は抗ウイルス応答を担うI型インターフェロン（IFN）の異常な生産亢進が発症原因となっている（Nat. Immunol.20:1574,2020）。同疾患の脱毛症は、免疫系が毛包幹細胞を破壊することが原因で発症すると考えられているが、その発症原因としての、毛包幹細胞－ニッチ細胞間相互作用の異常については明らかではない。
昨年度までの研究において、CLEマウスモデルの皮膚マクロファージ、及び皮膚の非免疫細胞の１細胞遺伝子発現解析、さらにこれらのデータを用いたインタラクトーム解析（リガンドー受容体相互作用）実施し、皮膚に特徴的に集積するマクロファージ亜集団、及びそれらによって分泌され、皮膚病態形成に関わることが推定される分子候補を特定した。今年度は、これらの分子候補の病態形成における機能を検証するため、当該分子を欠損するCLEモデルマウスや、I型IFN受容体を特定の細胞種で欠損するCLEモデルマウスを作製しその表現型を解析した。その結果として、今後十分なマウス頭数の解析が必要ではあるものの、交配により作製したいくつかのマウス系統では、期待された通り、皮膚病態が改善を認め、病変形成に関連すると考えられるマクロファージ集団の減少が認められた。本年度は、所属研究機関の異動があったため十分なマウス頭数の解析ができなかったが、計画したマウスの交配自体は順調に進んでおり、今後速やかに解析が可能である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、所属研究機関の異動があったため、マウスを使った実験がやや遅延している。一方、複数の系統の交配自体は順調に進んでいるため、来年度はこれらの樹立したマウス系統の解析を十分に行う。

Strategy for Future Research Activity

樹立したマウス系統の表現系解析から、CLEモデルマウスの皮膚病態の形成に必須の細胞、及び分子基盤がわかりつつあるため、来年度は、これら樹立したマウス系統の詳細な解析を進め、論文化につなげる。また、CLEモデルマウスと類似の表現型を持つマクロファージが、I型IFN異常症患者の病理皮膚組織に分布するかについても、臨床医師に協力いただき引き続き検体の解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] 腸管上皮幹細胞におけるインターフェロンの役割 (2021)
  • Author(s): 佐藤 卓, 樗木 俊聡
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 75 Pages: 759-764
  • NAID: 40022604527
• [Presentation] I型インターフェロノパチーの病態形成に関与する組織マクロファージの特徴付け． (2023)
  • Author(s): 佐藤卓, 並木剛, 樗木俊聡.
  • Organizer: 第６回 日本免疫不全・自己炎症学会．
  • Invited
• [Presentation] Characterization of tissue macrophages involved in the pathogenesis of type I interferonopathy. (2022)
  • Author(s): Taku Sato, Takeshi Namiki ,Toshiaki Ohteki.
  • Organizer: The 51th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.
• [Presentation] Identification of a key dermal immune cell population that disrupt epidermal homeostasis in autoimmune alopecia. (2021)
  • Author(s): Taku Sato, Toshiaki Ohteki.
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Elucidation of transcriptional regulation mechanism of age-related microglia. (2021)
  • Author(s): Shun Isikawa, Taku Sato, Toshiaki Ohteki
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (2021)
  • Author(s): Shun Ishikawa Taku Sato Toshiaki Ohteki
  • Organizer: Transcriptional mechanisms responsible for functional alteration of microglia in aging and Alzheimer's disease.