| Project/Area Number |
23K21378
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| Project/Area Number (Other) |
21H02726 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
山口 博之 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (40221650)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 眞二 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (40207882)
THAPA JEEWAN 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 助教 (40837449)
大久保 寅彦 北海道大学, 保健科学研究院, 講師 (90762196)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
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| Keywords | クラミジア・トラコマティス / 癌細胞 / 低酸素 / ミトコンドリア / 癌創薬 / PI3K/AKTシグナル / ドラッグ・スクリーニング / 芳香族炭化水素受容体AhR / MAPK / 情報伝達経路 / ドラッグスクリーニング |
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| Outline of Research at the Start |
私達は、発癌リスク因子でもある細胞内寄生性細菌性器クラミジア(Chlamydia trachomatis)の感染動態の解明研究から、クラミジア感染細胞と癌細胞の動態が類似していることに気づいた。具体的には、感染細胞は、癌細胞同様に低酸素環境に適応し、AKTの活性化にその増殖は依存していた。そこで本研究では、今迄紐付けられてこなかったこれら癌細胞の挙動と類似する感染動態の主軸をなす分子を手掛かりに、クラミジアが利用する新たな細胞内情報伝達経路と修飾機構を解明し、それら分子が癌治療の標的になりうるのか探り、新たな癌創薬研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
性感染症の原因であるクラミジア(Chlamydia trachomatis)が、発癌の危険因子であることが明らかになってきた。それ故にクラミジアの細胞内への適応機構の分子機構の解明はそれら病態形成機序を明らかにする上で極めて重要である。しかしクラミジアは未だ遺伝子改変が困難なこともあってその詳細な分子機構は明らかになっていない。そこで本年度はクラミジアの生存性を指標に既存薬と阻害剤ライブラリーのスクリーニングを行いヒットした化合物の細胞標的分子の情報からクラミジアが細胞内で頼る新たな候補分子(Gab2、PKA、PKG、CREB)の同定に成功した。具体的には、以下の2つの点について明らかにした。
1. 既存薬ライブラリー(約4,000)のスクリーニングでクラミジアの増殖を顕著に抑制した薬剤(抗菌薬を除く)のKEGG情報から標的分子候補を類推し、それら候補分子の阻害剤によるクラミジアの影響を精査することで、クラミジアの細胞内増殖が細胞の恒常性維持に重要なPKA、PKG、CREBを要求することを明らかにした。
2. 細胞は解糖系に依存したATPを産生を促進し細胞死を回避するためにPPI3K-AKT経路を活性化する。私たちの以前の研究でクラミジア感染細胞においてAKTのリン酸化(Ser473)が促進することを明らかにした。そこでPI3K-AKT経路に関わる分子の阻害剤パネルを用いてクラミジアの感受性を元にスクリーニングを行い、その結果を元に主成分解析を行ったところ、クラミジアが細胞内で利用する分子としてアダプター分子が候補として同定された。そこで主要なアダプター分子の一つであるGabをノックダウンした細胞でクラミジアの動態を精査したところ、クラミジアがその細胞内での増殖にGabを要求することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の一つの目標としていたクラミジアが細胞内で利用しているこれまでに報告がなかった新たな分子を複数同定できたのできたことがその理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、私たちが本研究を通して発見した細胞内分子のクラミジアが細胞内で増殖する際の役割を分子レベルで明らかにしたい。またクラミジア感染細胞と癌細胞は類似している可能性があるので、既存薬ライブラリーから同定された薬剤について試験管内での癌細胞の増殖と担癌マウスへの効果を調べる予定である。
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