Host range determination mechanism of morbilliviruses
| Project/Area Number |
23K21381
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| Project/Area Number (Other) |
21H02744 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49060:Virology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo (2022-2024)
National Institute of Infectious Diseases (2021) |
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Principal Investigator |
竹田 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40311401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
關 文緒 国立感染症研究所, ウイルス第三部, 主任研究官 (20443111)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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| Keywords | ウイルス / 適応 / 受容体 / 自然免疫 / 馴化 / モルビリウイルス / 進化 / 麻疹ウイルス / 宿主域 |
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| Outline of Research at the Start |
本来の宿主動物である鯨偶蹄目ならびにネコ目動物のSLAMとは異なり、ヒトSLAMは、モルビリウイルスにとって利用困難な受容体である。①麻疹ウイルスによるヒトSLAM利用能の獲得に関与したアミノ酸変異を確定する。
動物種毎の自然免疫応答分子の違いがモルビリウイルスの宿主域を一部規定していることが示されている。②各種モルビリウイルスの宿主動物細胞の違いによる自然免疫応答の違いと、宿主域拡大に関与するウイルス側の変異を明らかにする。
近年、イヌジステンパーウイルスによるサルの致死的アウトブレイクが確認されている。③各種動物モルビリウイルスのヒトへの適応リスクを受容体利用の観点から明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
麻疹ウイルスは、ヒトに感染するモルビリウイルスである。受容体として免疫細胞分子SLAMと上皮細胞分子PVRL4を用いて感染する。進化上、モルビリウイルスの元来の宿主動物は、鯨偶蹄目ならびにネコ目動物であったと考えられる。最近我々は、SLAMのアミノ末端への新規の結合能を獲得することが、モルビリウイルスの霊長目動物への宿主域拡大に重要であることを示した。元来の宿主動物である鯨偶蹄目ならびにネコ目動物SLAMとは異なり、ヒトSLAMは、動物モルビリウイルスにとって利用困難な受容体であると考えられた。そのことを確認するために、以下の実験を行った。まずは、各種モルビリウイルス（麻疹ウイルス、イヌジステンパーウイルス、鯨類モルビリウイルス、アザラシジステンパーウイルス）をヒトSLAMを発現する細胞、イルカSLAMを発現する細胞に感染させ、多核巨細胞形成能を確認した。その結果、予想通り、麻疹ウイルスだけがヒトSLAM細胞で多核巨細胞を形成した。一方、イルカSLAMを発現する細胞では、いずれのモルビリウイルスも多核巨細胞を形成することができた。牛疫ウイルス、小反芻獣疫ウイルスについては、ウイルスを使用することができないため、Hタンパク、Fタンパクを発現する発現プラスミドを用いて多核巨細胞形成能を評価した。その結果、牛疫ウイルス、小反芻獣疫ウイルス、いずれのウイルスのHタンパクとFタンパクの場合も、ヒトSLAMを発現する細胞では多核巨細胞の形成はみられなかったが、イルカSLAMを発現する細胞では多核巨細胞の形成が確認できた。現在、各種モルビリウイルスのHタンパクに変異を導入して、どのような変異が入ればヒトSLAMを利用できるようになるのか解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
受容体の適応実験については、概ね順調に進んでいる。当初計画では、自然免疫系と宿主域との関連を解析する計画にしているが、そちらの解析については、十分な進展が見られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、いかにしてヒトSLAMへの適応変異を見つけ出すかがポイントになると考えている。しかし、例えば、鯨類モルビリウイルスやアザラシジステンパーウイルス、イヌジステンパーウイルスなどを、そのまま用いてヒトSLAMへの適応・馴化作業を行うと、ヒト受容体の利用能の獲得という「機能獲得実験」となる可能性が高く、研究の実施については非常に慎重にならなければならない。そこで、そのような馴化実験を安全に行うために、生物学的封じ込め方法を検討している。具体的には、麻疹ワクチン株のベースに、我々が開発した青色光を照射しなければ活性を発揮できないウイルスポリメラーゼを導入し、そのウイルスのH遺伝子を、各種動物由来のモルビリウイルスのH遺伝子と交換する予定でいる。即ち、青色光を照射しない限り増殖しないウイルスという著しく安全な条件で実験を実施することができる。また、さらに、弱毒生ワクチン株を用いることで安全性をより確実にして実験を進める計画である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
