新規細胞機能操作ツールを用いた中枢性疾患発症メカニズムの理解
| Project/Area Number |
23K21383
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| Project/Area Number (Other) |
21H02752 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
増田 隆博 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80615287)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 脳内免疫 / ミクログリア / 脳境界マクロファージ / 中枢神経系疾患 / 中枢神経系マクロファージ / 遺伝子改変マウス / 脳 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究計画は、中枢神経系疾患発症における脳境界マクロファージの存在意義に迫るという、これまで全く未開拓の研究領域である。そのため、本研究課題で得られた成果は脳境界マクロファージが持つ生理機能の全貌解明に大きく貢献することが予想される。また、それらはアルツハイマー病や多発性硬化症などの脳神経・免疫疾患の発症メカニズムの解明および治療法開発にも波及的に貢献する可能性があると考えられ、新たな”ドラッガブル”な細胞標的の創出につながることも期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳や脊髄といった中枢神経系組織には、多様なマクロファージが存在する。実質内に存在するミクログリアに加え、髄膜や血管周囲空間には脳境界マクロファージ(CAMs)が存在し、それぞれの分布領域において重要な役割を担っていると考えらえれる。その遺伝子発現プロファイルの類似性が大きな足枷となり、これまでそれぞれの機能を正確に分けて解析されてこなかった。本研究は、申請者が独自に開発したミクログリアおよびCAMs特異的な遺伝子改変マウスを用いて、それぞれの細胞種特異的機能操作ツールを作成し、中枢神経系疾患発症時におけるミクログリアおよびCAMsの動態や分布、遺伝子発現プロファイルに関する時空間的情報を正確に把握し、それぞれの細胞機能を明確にすることで、中枢神経系疾患発症への寄与に関する理解を深めることを目的とした。
本年度は、特にミクログリアもしくはCAMsの細胞機能を特異的に操作するツール（Cre-loxPシステムを用いた遺伝子制御による機能操作など）の作成を進め、その機能性を確認すること、また新たに開発したfate-mappingツールを用いて中枢神経系疾患時におけるミクログリアおよびCAMsの分布動態を時空間的に解析することを目的とした。その結果、①ミクログリアには影響を与えず、CAMsのみを特異的に消失させることができるツールの開発に成功した。また、神経障害性疼痛モデル動物を用いて解析した結果、予想に反して、CAMsは神経損傷の前後で、その分布パターンに変化は生じなかった。今後は、他の中枢神経系疾患モデル動物を用いた、より詳細な解析を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していた通り、各種疾患モデル動物を用いて、細胞動態解析や遺伝子発現解析に着手することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画からさらに発展し、脳境界マクロファージの存在意義や中枢神経系疾患発症メカニズムの解明に向け、作成した細胞機能操作ツールを用いた包括的な機能解析を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] CD206+ macrophages transventricularly infiltrate the early embryonic cerebral wall to differentiate into microglia.2023
Author(s)
Hattori Y, Kato D, Murayama F, Koike S, Asai H, Yamasaki A, Naito Y, Kawaguchi A, Hiroyuki Konishi H, Prinz M, Masuda T, Wake H, Miyata T.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 42
Issue: 2
Pages: 112092-112092
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Specification of CNS macrophage subsets occurs postnatally in defined niches.2022
Author(s)
Masuda T,Amann L,Monaco G,Sankowski R,Staszewski O,Krueger M,Gaudio FD,He L,Paterson N,Nent E,Fernandez-Klett F,Yamasaki A,Frosch M,Fliegauf M,Bosch LFP,Ulupinar H,Hagemeyer N,Schreiner D,Dorrier C,Tsuda M,Grothe C,Joutel A,Daneman R,Betsholtz C,Lendahl U,Knobeloch KP,Laemmermann T,Priller J,Kierdorf K,Prinz M
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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