The roles of adipocytes in stemness regulation
| Project/Area Number |
23K21387
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| Project/Area Number (Other) |
21H02769 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 脂肪細胞 / がん幹細胞 / 組織発生 / がん転移 / 自然免疫 / アディプシン / アディポカイン / 肝細胞増殖因子 / がん浸潤 / 卵巣がん / 乳腺組織発生 |
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| Outline of Research at the Start |
組織には正常、悪性を問わず結合組織があり、発生や組織の維持に必須の役割を果たしている。脂肪細胞は代謝制御に加え結合組織の一員としても多彩な役割をもつが、その働きは必ずしも明らかではない。本研究では、脂肪細胞が「幹細胞性」の制御を通じて正常組織形成、がん発生、およびがん転移の三局面で働く仕組みを解明する。多面的解析により幹細胞制御因子としての脂肪細胞の意義を明らかにすることで、脂肪細胞とその分泌因子を標的としたがん治療を実現するための基礎データを得る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪細胞はエネルギーの貯蔵や代謝に働くほか、各種のアディポカインの分泌を介してさまざまな生体機能を制御する。私たちは脂肪組織がアディポカインの分泌を介してがん幹細胞性を亢進することを見出した。本研究では、結合組織の一員として全身に分布する脂肪細胞が「幹細胞性」の制御を通じて正常組織形成、がん発生、およびがん転移の三局面で働く仕組みを解明する。本年度は、アディプシンが肥満を促進する機構に着目した解析を進めるとともに、脂肪細胞がアディプシンをはじめとしたアディポカインの分泌を介して乳がんの浸潤・転移を促進すること、およびその働きにおける脂肪細胞の成熟の意義を明らかにした。
１．正常脂肪成熟におけるアディプシンの役割：高脂肪食を与えたマウスの肥満脂肪組織形成におけるアディプシン発現の影響を解析した。つぎに、血中アディポカインの解析、各種脂肪組織の組織像の解析およびアディプシンによる食欲制御機構に着目した解析を進めた。
２．成熟脂肪細胞によるがん浸潤促進機構：脂肪組織由来幹細胞とそれらを分化させた成熟脂肪細胞によるがん細胞の浸潤促進能およびその分子機構を解析した。成熟脂肪細胞はアディプシンのオートクライン制御作用を介して肝細胞増殖因子の分泌を促進する事で、脂肪組織由来幹細胞に比べ顕著にがん細胞浸潤を促進する事を見出した。
３．アディプシンによるがん浸潤・転移促進機構：野生型およびアディプシン・ノックアウトマウスに乳がんを移植した。腫瘍増殖およびがん細胞の乳腺脂肪組織への浸潤はアディプシン・ノックアウトマウスで顕著に減弱した。また、アディプシン・ノックアウトマウスではがん細胞の遠隔転移も減少した。つぎに、アディプシンによるがん細胞の浸潤・転移促進に関わる標的分子を同定するとともに、アディプシンによるそれらの分子の発現制御機構を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アディプシン・ノックアウトおよび野生型マウスを活用して、脂肪細胞の成熟ががん細胞の浸潤・転移を促進する事およびその分子機構を解明した。新型コロナウイルス感染症による研究遅延の影響から回復し、がんの浸潤・転移の促進における脂肪細胞の意義も明らかになってきたことから、脂肪組織による正常組織発生およびがん形成における幹細胞機能制御の意義の解明を目指す本研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
乳腺脂肪の分泌因子アディプシンが脂肪細胞成熟に関与することを踏まえ、脂肪組織由来幹細胞および肥満マウスの解析をさらに進める。また、アディプシンをはじめとしたアディポカインががん幹細胞性やがんの浸潤・転移を制御する分子機構を解析する。
（１）肥満マウスの脂肪組織およびアディポカインの解析：各種脂肪細胞の組織学的解析、脂肪細胞成熟の分子機構の解析、血中アディポカインの解析をさらに進める。
（２）脂肪細胞によるがん促進機構を阻害する薬剤の探索：脂肪細胞ががん幹細胞性やがんの浸潤・転移を促進する事を踏まえ、その働きを阻害する薬剤やその作用機構を探索する。
これらの検討を通じて、アディプシンをはじめとしたアディポカインが正常組織およびがん組織を制御する機構を解明する。
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Report
(3 results)
Research Products
(37 results)
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[Presentation] Adipocytes promote cancer stem cell properties and metastatic progression of breast cancer cells through adipsin.2023
Author(s)
Khaledian B, Yoshida J, Mizuno M, Maeda M, Hayashi T, Munetsuna E, Mizuno S, Mizutani Y, Okada S, Suzuki M, Sugiyama F, Takahashi S, Asai N, Kawada K, Shimono Y
Organizer
第20回 幹細胞シンポジウム
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[Presentation] 脂肪細胞によるがん幹細胞性制御機構2023
Author(s)
Shimono Y, Goto H, Hayashi T, Khaledian B, Maeda M, Shibuya N, Kono S, Funakoshi Y, Kakeji Y, Minami H.
Organizer
第34回日本消化器癌発生学会総会
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[Presentation] 脂肪細胞による乳がん幹細胞性促進機構2023
Author(s)
Shimono Y, Mizuno M, Khaledian B, Goto H, Yoshida J, Funakoshi Y, Hayashi T, Munetsuna E, Maeda M, Asai N, Minami H, Kawada K
Organizer
第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
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[Presentation] Adipokine adipsin enhances the adipocyte-breast cancer stem cell interaction.2022
Author(s)
Shimono Y, Mizuno M, Khaledian B, Goto H, Funakoshi Y, Maeda M, Hayashi T, Mizuno S, Okada S, Kijima Y, Suzuki M, Asai N, Sugiyama F, Takahashi S, Minami H
Organizer
The12th AACR-JCA Joint Conference
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Int'l Joint Research
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[Presentation] Distantly metastasized cancer stem cells in human breast cancer xenograft mouse.2022
Author(s)
Shimono Y, Hayashi T, Kono S, Shibuya N, Hisamori S, Mukohyama J, Yanagi H, Watanabe T, Maeda M, Hirata M, Kakeji Y, Kawada K, Asai N, Okada S, Suzuki M, Takao S, Minami H, Kijima Y, Gotoh N, Dalerba P
Organizer
The 6 th International Workshop on Humanized Mice
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Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Hepatocyte growth factor is an adipokine that enhances breast cancer stem cell properties.2022
Author(s)
Khaledian B, Mizuno M, Maeda M, Hayashi T, Mizuno S, Okada S, Suzuki M, Asai N, Sugiyama F, Takahashi S, Shimono Y
Organizer
第19回 幹細胞シンポジウム
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[Presentation] Adipokine DPP4 enhances cancer stem cell-like properties in ovarian cancer.2022
Author(s)
Maeda M, Nishio E, Hayashi T, Khaledian B, Ushida K, Okada S, Suzuki M, Asai N, Fujii T, Saya H, Shimono Y
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Application of organoids to breast cancer research.2021
Author(s)
Shimono Y, Nishimura T, Kono S, Shibuya N, Yanagi H, Hayashi T, Watanabe T, Maeda M, Kakeji Y, Kawada K, Asai N, Takao S, Minami H, Kijima Y, Suzuki M, Gotoh N.
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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Invited
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