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Analysis of immune suppressive mechanisms due to cancer mutation

Research Project

Project/Area Number 23K21391
Project/Area Number (Other) 21H02791 (2021-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

竹田 和由  順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80272821)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords癌 / 抗腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / 癌微小環境 / 免疫抑制 / 免疫チェックポイント阻害剤 / IL-12 / cold tumor / inflamed / EPS-R1 / CCR6 / CCL20 / 免疫チェックポイント抑制剤 / IFN-γ / グリセロール3リン酸 / MDSCs / monocytic MDSCs / polymorphonuclear MDSCs
Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果が限定的である原因は、免疫治療抵抗性株の出現と癌組織内での癌特異的免疫の疲弊によると考えられる。申請者は、癌微小環境で抗腫瘍免疫反応に応答して癌細胞の遺伝子不安定性が増強し、癌細胞にゲノムレベルで新たな変異が誘導され抗腫瘍免疫抵抗性となることを世界で初めて報告した。さらに未発表ではあるが、癌特異的細胞傷害性T細胞(CTL)が疲弊の後に免疫抑制能を獲得することを見出している。癌細胞と抗腫瘍免疫の癌微小環境内でのクロストークに着目し、その結果として誘導される癌細胞の遺伝子変異と癌特異的CTLの免疫抑制能の獲得を関連付けて解析し、この分子機構の解明を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、癌微小環境で抗腫瘍免疫に応答して癌細胞にゲノムレベルで新たな変異が誘導され抗腫瘍免疫抵抗性となること(cancer genome immunoediting) (Nature Comm.3017:8:14607)、および癌特異的細胞傷害性T細胞(CTL)が疲弊の後に免疫抑制能を獲得するという申請者の2つの発見に基づき、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークにより誘導される癌細胞と免疫細胞の変化を解析し、その分子機構を明らかにすることを目的としている。昨年度は、乳酸菌OLL1073R-1の代謝物である多糖体EPS-R1の経口摂取で誘導されるCCR6+ CD8+ T細胞が、CCL20を産生する癌組織内に浸潤した後にIFN-γを産生することによりcold tumor内にinflamedな癌微小環境を構築し、その結果、免疫チェックポイント抑制剤(抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体)の抗腫瘍効果を増強することを報告した。
今年度は、申請者が以前研究していたIL-12(J.Immunol.161:1901-1907.1998,J.Exp.Med.189:1121-1127.1999)の副作用を減弱しつつ抗腫瘍効果を高める手法として、酸性の腫瘍内微小環境でのみ活性を発揮するIL-12-based nanocytokine (Nano-1L-12)の作用を検討した。その結果、Nano-IL-12の投与もまたcold tumor内にinflamedな癌微小環境を構築し、免疫チェックポイント抑制剤の抗腫瘍効果を増強することを報告した。
これらの結果は、inflamedな腫瘍微小環境を作り効率的に短期間で抗腫瘍免疫を作動させることが、癌細胞が変異により抗腫瘍免疫をエスケープするのを防ぎ、免疫療法の治療効果を増強する非常に有効な手法であることを示唆するものである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークの結果として誘導される癌細胞と免疫細胞の変化を解析し、その分子機構を明らかにすることを目的としている。このクロストークが行われる癌微小環境がクロストーク強い影響を与え、また、クロストークが癌細胞や免疫細胞に与える影響も癌微小環境に強く影響されると考えられる。従って、癌微小環境に強く影響を与える多糖体EPS-R1やNano-IL-12の研究結果は、癌細胞の抗腫瘍免疫からの回避を抑制し免疫療法の治療効果を増強するには、クロストークが行われる癌微小環境を腫瘍免疫に有利なinflamedな状態にすることが重要であることを示したものである。
免疫治療をエスケープした癌細胞には、樹状細胞による抗原提示を阻害する因子が発現している場合があることや、メタボリズムの変化により低酸素状態での増殖能が著しく増強している場合があること、さらには、癌細胞とのクロストークにより疲弊したCTLが新たに免疫抑制機能を獲得することも見出しているが、まだpublishに至っていない。しかし、研究はおおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

rasH2を高発現しつつ抗腫瘍免疫を発動させるRM200AS1-2.1から選択した細胞株に発現するneoantigenと、これを認識するT細胞レセプターの同定を終え、本申請課題を遂行するに相応しい実験モデルを確立し研究を進めている。増殖中、各種免疫療法により退縮中、抗腫瘍免疫を回避し再増殖する癌細胞を取得し、DNAおよびRNAの抽出を終えており、移植前の癌細胞由来のDNAおよびRNAと比較することで抗腫瘍免疫により誘導された遺伝子変異の解析を進めている。同時に得られる癌組織に浸潤した癌特異的CTLをneoantigen/MHCテトラマーを用いて同定し、再刺激時のサイトカイン産生能等により、経時的にCTL機能の疲弊および免疫抑制能の変化の評価を進める。この特殊なCTLを見出しているので、より詳細な解析を進める。最終的には、CTLにより癌に変異が誘導される分子機構、癌細胞の変異によりCTLに疲弊と免疫抑制能が誘導される分子機構を明らかにすべく研究を進める。加えて、これまで得られた結果に基づき、癌増殖および免疫反応による拒絶が起きている時の腸内細菌叢を並行して調べ、腸内細菌が抗腫瘍免疫に与える影響および、抗腫瘍免疫反応が腸内細菌叢に与える影響も解析していく。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (6 results) Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 2 results)

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    • Author(s)
      SHIGEMATSU Masaki、TAKEDA Kazuyoshi、MATSUNAGA Satoru、SENDAI Yuka、MATSUURA Nobutaka、SUZUKI Reiya、AZUMA Toshifumi、SASAKI Hodaka、OKUMURA Ko、SEKINE Hideshi、YAJIMA Yasutomo、OHNO Tatsukuni
    • Journal Title

      Dental Materials Journal

      Volume: 42 Issue: 5 Pages: 633-640

    • DOI

      10.4012/dmj.2022-258

    • ISSN
      0287-4547, 1881-1361
    • Year and Date
      2023-09-25
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    • Author(s)
      利光孝之,牧野聖也,北條研一,鈴木良雄,仲村明,高梨雄太,鯉川なつえ,長門俊介,櫻庭景植,竹田和由,奥村康,澤木啓祐
    • Journal Title

      Japanese Journal of Physical Fitness and Sports Medicine

      Volume: 72 Issue: 2 Pages: 161-172

    • DOI

      10.7600/jspfsm.72.161

    • ISSN
      0039-906X, 1881-4751
    • Year and Date
      2023-04-01
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      Natsuko Aida, Kazuyoshi Takeda, Susumu Nakae, Hirohisa Saito, Ko Okumura, Toshifumi Azuma, Tatsukuni Ohno
    • Journal Title

      Biomedical Research

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 9-16

    • DOI

      10.2220/biomedres.44.9

    • ISSN
      0388-6107, 1880-313X
    • Year and Date
      2023-01-25
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    • Author(s)
      Hemmi J, Makino S, Yokoo T, Kano H, Asami Y, Takeda K, Suzuki Y, Kawai S, Nagaoka I, Sawaki K, Okumura K.
    • Journal Title

      Bioscience of Microbiota, Food and Health

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 73-80

    • DOI

      10.12938/bmfh.2022-037

    • ISSN
      2186-3342
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    • Author(s)
      Chen Pengwen、Yang Wenqian、Nagaoka Koji、Huang George Lo、Miyazaki Takuya、Hong Taehun、Li Shangwei、Igarashi Kazunori、Takeda Kazuyoshi、Kakimi Kazuhiro、Kataoka Kazunori、Cabral Horacio
    • Journal Title

      Advanced Science

      Volume: 1 Issue: 10 Pages: 2205139-2205139

    • DOI

      10.1002/advs.202205139

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      横尾岳大, 牧野聖也, 石井祥子, 小川美穂, 堀内啓史, 指原紀宏, 北條研一, 竹田和由, 奥村康
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      薬理と治療

      Volume: 51 Pages: 751-756

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      Kawanabe-Matsuda Hirotaka、Takeda Kazuyoshi、Nakamura Marie、Makino Seiya、Karasaki Takahiro、Kakimi Kazuhiro、Nishimukai Megumi、Ohno Tatsukuni、Omi Jumpei、Kano Kuniyuki、Uwamizu Akiharu、Yagita Hideo、Boneca Ivo Gomperts、Eberl G?rard、Aoki Junken、Smyth Mark J.、Okumura Ko
    • Journal Title

      Cancer Discovery

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1336-1355

    • DOI

      10.1158/2159-8290.cd-21-0929

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      Takeda, K. and Okumura K.
    • Journal Title

      Biomedical Research

      Volume: 42 Issue: 5 Pages: 173-179

    • DOI

      10.2220/biomedres.42.173

    • NAID

      130008090724

    • ISSN
      0388-6107, 1880-313X
    • Year and Date
      2021-09-21
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  • [Journal Article] Analysis of therapeutic potential of monocytic myeloid-derived suppressor cells in cardiac allotransplantation2021

    • Author(s)
      Keiichi Fujimoto, Koichiro Uchida, EnzhiYin, Jun Zhu, Yuko Kojima, Masateru Uchiyama, Yasuto Yamamoto, Hisashi Bashuda, Ryu Matsumoto, Koji Tokushige, Masaki Harada, Takenori Inomata, Jiro Kitaura, Akira Murakami, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda.
    • Journal Title

      Transplant Immunology

      Volume: 67 Pages: 101405-101405

    • DOI

      10.1016/j.trim.2021.101405

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/b688fd25-c4da-4be1-8b65-c586b81e5ee3

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      Yasuda, T., Nishiki, K., Hiraki, Y., Kato, H., Iwama, M., Shiraishi, O., Yasuda, A., Shinkai, M., Kimura, Y., Sukegawa, Y., Chiba, Y., Imano, M., Takeda, K., Satou, T., Shiozaki, H., and Nakamura, Y.
    • Journal Title

      Ann. Surg.

      Volume: 2020 Issue: 1 Pages: e155-e162

    • DOI

      10.1097/sla.0000000000003880

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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