Elucidation and Regulation of Immune Cell-Mediated Waste Clearance Pathways Driving Brain Atrophy

• Project/Area Number: 23K21399
• Project/Area Number (Other): 21H02818 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: Takuwa Hiroyuki 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 上席研究員 (40508347)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2024: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ミクログリア / アストロサイト / 2光子顕微鏡 / 認知症 / クリアランス / マクロファージ / ナノ量子センサ / タウ凝集体 / ２光子顕微鏡 / タウ病変 / 脳外排出メカニズム / グリア細胞 / 脳内クリアランス / ニューロン / タウ / モデルマウス / 神経細胞 / 貪食 / 脳萎縮

Outline of Research at the Start

これまでにタウ病変モデルマウスを用いて2光子顕微鏡による生体脳イメージングを行った。実験結果から、タウ凝集体を有する神経細胞をグリア細胞とマクロファージが貪食して、脳外へと排出するメカニズムが明らかとなってきた。次のステップとして、この老廃物排出メカニズムの全容解明と最終的な機能制御を実現するためには、炎症に伴うグリア細胞やマクロファージの多様な機能変化をとらえる評価系が必要と考えた。そこで細胞内の様々な生理パラメータを計測可能な量子センサ技術を生体脳内のグリア細胞やマクロファージに応用することを考え、そのため技術開発を進めている。最終的にタウ病変マウスの脳細胞への応用を目指す。

Outline of Final Research Achievements

This study identified active waste clearance pathways mediated by meningeal macrophages and brain-resident glial cells that contribute to the progression of brain atrophy in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease. In vivo two-photon imaging revealed that microglia and macrophages phagocytose neuronal debris and abnormal proteins and transport them toward the cerebrospinal fluid. Furthermore, we demonstrated that astrocytes contribute to waste clearance via perivascular spaces. These findings provide new insights into the immune-mediated regulation of neurodegeneration.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルツハイマー病などの神経変性疾患は、記憶障害や認知機能の低下を引き起こし、要介護状態や寝たきりの原因となることから、超高齢社会において深刻な医療・福祉上の課題となっている。本研究では、これまで不明であった脳内の老廃物除去メカニズムを免疫細胞の能動的関与という視点から解明し、疾患の進行に密接に関与する新たな標的を明らかにした。これにより、認知症の早期診断や進行抑制を目指した革新的な治療法の開発につながる可能性があり、患者の生活の質（QOL）の向上や、介護・医療にかかる社会的コストの軽減に大きく貢献することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Neuronal deterioration associated with hyperexcitability under mild chronic cerebral hypoperfusion (2025)
  • Author(s): Takuya Urushihata, b, Manami Takahashi, Masafumi Shimojo, Yuhei Takado, Nobuhiro Nitta, Yosuke Tajima, Kazuto Masamoto, Iwao Kanno, Yutaka Tomita, Naruhiko Sahara, Masaya Takahashi, Takayuki Obata, Hiroshi Ito, Tetsuro Yamashita, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Hiroyuki Takuwa
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two-photon optogenetics-based assessment of neuronal connectivity in healthy and chronic hypoperfusion mice (2024)
  • Author(s): Yoshioka Masaki、Takahashi Manami、Kershaw Jeff、Handa Mariko、Takada Ayaka、Takuwa Hiroyuki
  • Journal Title: Neurophotonics Volume: 11 Issue: 03
  • DOI: 10.1117/1.nph.11.3.035009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson’s and related diseases (2024)
  • Author(s): Endo H, Ono M, Takado Y, Matsuoka K, Takahashi M, Tagai K, Kataoka Y, Hirata K, Takahata K, Seki C, Kokubo N, Fujinaga M, Mori W, Nagai Y, Mimura K, Kumata K, Kikuchi T, Shimozawa A, Mishra S. K, YamaguchiY , Shimizu H, Kakita A, Takuwa H, (10 authors skipped), Higuchi M
  • Journal Title: Neuron Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model. (2023)
  • Author(s): Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106342-106342
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106342
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Capillary responses to functional and pathological activations rely on the capillary states at rest (2023)
  • Author(s): Suzuki Hiroki、Takeda Hiroshi、Takuwa Hiroyuki、Ji Bin、Higuchi Makoto、Kanno Iwao、Masamoto Kazuto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 未定 Issue: 6 Pages: 271678231156372-271678231156372
  • DOI: 10.1177/0271678x231156372
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distribution of intraperitoneally administered deuterium-labeled water in aquaporin-4-knockout mouse brain after middle cerebral artery occlusion (2023)
  • Author(s): Urushihata Takuya、Takuwa Hiroyuki、Takahashi Manami、Kershaw Jeff、Shibata Sayaka、Nitta Nobuhiro、Tachibana Yasuhiko、Yasui Masato、Higuchi Makoto、Obata Takayuki
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 16 Pages: 1071272-1071272
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.1071272
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelial expression of human amyloid precursor protein leads to amyloid β in the blood and induces cerebral amyloid angiopathy in knock-in mice (2022)
  • Author(s): Tachida Yuriko、Miura Saori、Muto Yui、Takuwa Hiroyuki、Sahara Naruhiko、Shindo Akihiro、Matsuba Yukio、Saito Takashi、Taniguchi Naoyuki、Kawaguchi Yasushi、Tomimoto Hidekazu、Saido Takaomi、Kitazume Shinobu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: - Issue: 6 Pages: 101880-101880
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential pial and penetrating arterial responses examined by optogenetic activation of astrocytes and neurons (2021)
  • Author(s): Hatakeyama N., Unekawa M., Tomita Y. Suzuki N. Nakahara J. Takuwa H., Kanno I., Matsui K., Tanaka K.F., Masamoto K.
  • Journal Title: J Cereb Blood Flo Metab Volume: - Issue: 10 Pages: 2676-2689
  • DOI: 10.1177/0271678x211010355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exploring cell membrane water exchange in aquaporin-4-deficient ischemic mouse brain using diffusion-weighted MRI. (2021)
  • Author(s): Urushihata Takuya, Takuwa Hiroyuki, Manami Takahashi, Tachibana Yasuhiko, Jeffrey Kershaw, Nitta Nobuhiro, Shibata Sayaka, Masato Yasui, Higuchi Makoto, Obata Takayuki
  • Journal Title: European radiology experimental Volume: 44 Issue: 1 Pages: 44-44
  • DOI: 10.1186/s41747-021-00244-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • Author(s): Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 43 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • Author(s): Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 42 Issue: 1 Pages: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Three‐dimensional microvascular network reconstruction from in vivo images with adaptation of the regional inhomogeneity in the signal‐to‐noise ratio (2021)
  • Author(s): Sugashi Takuma、Yuki Hiroya、Niizawa Tomoya、Takuwa Hiroyuki、Kanno Iwao、Masamoto Kazuto
  • Journal Title: Microcirculation Volume: in press Issue: 5
  • DOI: 10.1111/micc.12697
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Measurement of changes in endogenous serotonin level by positron emission tomography with [18F]altanserin (2021)
  • Author(s): Ikoma Yoko、Takuwa Hiroyuki、Nishino Asuka、Maeda Jun、Kawamura Kazunori、Obata Takayuki、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto、Suhara Tetsuya
  • Journal Title: Annals of Nuclear Medicine Volume: 35 Issue: 8 Pages: 955-965
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01633-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7 (2021)
  • Author(s): Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 41 Issue: 11 Pages: 2928-2943
  • DOI: 10.1177/0271678x211004150
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性低還流マウスにおけるNeurofluidと老廃物の異なる動態 (2025)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 日本磁気共鳴医学会
  • Invited
• [Presentation] 生体脳の免疫担当細胞からの温度・ラジカル・遊走性の多項目計測技術 (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: Biothermology Workshop 2024
  • Invited
• [Presentation] 免疫細胞による異常タウを有する神経細胞の貪食と脳外排出 (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 第 42 回埼玉認知症研究会
  • Invited
• [Presentation] 脳疾患における免疫細胞の多様な機能変化をとらえる量子計測技術の構築 (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 日本生物精神医学会
  • Invited
• [Presentation] タウ凝集体を有する神経細胞を貪食・輸送して脳外へと排出する脳クリアランスシステム (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 第４２回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 広視野2光子顕微鏡による生体脳内の複数領野・各層における多細胞同時イメージング (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: レーザー学会学術講演会第44回年次大会
  • Invited
• [Presentation] 量子計測技術を用いた生体脳における炎症イメージング (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: Neurovascular Unit 研究会
  • Invited
• [Presentation] 認知症マウスにおける神経回路のカルシウムイメージングと画像解析 (2022)
  • Author(s): 田桑 弘之
  • Organizer: 第26回酸素ダイナミクス研究会
  • Invited
• [Presentation] ミクログリアと髄膜マクロファージが連携して脳老廃物を貪食・輸送して血中へと排出する新たな脳外排出メカニズム (2022)
  • Author(s): 田桑 弘之
  • Organizer: 日本解剖学会
  • Invited
• [Presentation] 生体ナノ量子センサ系の構築と疾患モデルマウスへの応用の可能性 (2022)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 量子生命科学会
  • Invited
• [Presentation] 脳内外の免疫細胞によるタウ凝集体を有する神経細胞の貪食とクリアランス (2021)
  • Author(s): 田桑 弘之
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Investigation of a possible microglia and macrophage cooperative pathway responsible for the clearance of waste from the mouse brain in dementia. (2021)
  • Author(s): 田桑 弘之
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 慢性低灌流モデル動物を用いた脳神経機能障害機序の解明 ～生体脳イメージングを用いた病態研究～ (2021)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Organizer: 第11回日本脳血管・認知症学会総会
  • Invited
• [Book] 多光子顕微鏡の広視野化と生命科学・医学応用への展望 (2025)
  • Author(s): 高橋真奈美 田桑弘之
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 月刊オプトロニクス
• [Book] 脳疾患基礎研究における2光子顕微鏡の利点と欠点と新たな量子計測技術の可能性 (2024)
  • Author(s): 田桑弘之
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 日本生物学的精神医学会誌