Elucidation of pathogenic mechanisms of neurodevelopmental disorders caused by disruption of pH homeostasis
| Project/Area Number |
23K21400
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| Project/Area Number (Other) |
21H02821 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
若月 修二 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (00378887)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥14,170,000 (Direct Cost: ¥10,900,000、Indirect Cost: ¥3,270,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | 自閉スペクトラム症 / シナプス形成 / 細胞内pH / オートファジー / 細胞内pH調節 / シナプス形成・維持 / 神経発達障害 / 蛋白質分解 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、脳内pHホメオスタシスの変容と神経発達障害の発病との因果関係を明確にする。その手がかりとして、神経細胞の膜小胞内pHを調節するNHE5の生理機能に着目する。具体的には、NHE5遺伝子欠損マウスを含む動物モデルの性状解析と、これらのモデル動物への介入実験による症状改善効果を、細胞生物学、神経科学、行動生理学の観点から総合的に評価・検討し、神経発達障害の新しい治療法の分子基盤の確立を目指す。本研究の成果は、神経発達障害の新しい創薬標的の提示、発症抑制や病態緩和の実現など、従来にない治療法の開発の新たな分子基盤整備に貢献すると確信している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症を始めとする神経発達障害は治療の手がかりのない難治疾患の代表である。これまでこれらの疾患を対象とする分子遺伝学的解析は一定の学術的成果をおさめたが、予防や治療介入が可能な早期病態に迫りきれていない現状がある。有望な早期病態のひとつにシナプス形成異常がある。
代表者の若月はこれまで中枢シナプスの形成・維持を対象とする神経生物学研究に取り組み、独自に保有するナトリウム・プロトン交換体NHE5欠損マウス（NHE5 KO）が自閉症様行動異常を示すことを見出した。NHE5は主に神経細胞のリソソームなど細胞内膜小胞に存在してその内腔pHを調節するはたらきがあり、NHE5 KOではリソソームの酸性加水分解酵素活性がおよそ50%まで減少してオートファジー・リソソーム活性が低下しており、このマウスでは、シナプスを構成する分子のターンオーバーが遅延することでシナプスの形成・維持が障害されており、そのことが自閉症様フェノタイプ発現に直結することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
近年、自閉症を始めとする神経発達障害児の増加は著しく、遺伝的要因に加え、何らかの環境的要因が増加の背景にあることが確定的となっている。そのため、従来の遺伝的要因に関する研究に加えて環境的要因の研究の重要性が増している。本研究では、母体に生じるストレスを患児からみた疾患発症の「環境的要因」と捉え、母体から胎児へ伝播する「母–胎児間メディエーター」の分子実体を解明して治療標的を明確にすることで、将来的な治療開発研究へ発展させるための足がかりを築くことを目的に研究を進めた。
本年度は神経発達障害のリスク要因である母体の血圧調節異常に着目し、独自に保有する自閉症類縁疾患モデルのフェノタイプとの対比により、母体の血圧調節異常と患児の自閉症の発症・進展との連関を細胞生物学・神経科学の立場から明らかにする研究を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
先行実験の結果から、血圧調節異常と自閉症類縁疾患の発症・進展との連関を示唆する結果を得た。今後の研究では、脳内NHE5蛋白の分解制御機構、NHE5 KO 脳におけるシナプス形成異常を中心に、血圧調節異常と自閉症類縁疾患の発症・進展との連関を分子レベルで明らかにする。また、これまでの研究を継続し、NHE5 KOを含む各種モデルを対象に、電気生理学的解析ならびにオートファジー不全の有無の検証を行う。先行実験の実績を踏まえると、本研究計画終了までに自閉症様フェノタイプ発現機序を同定できると考えている。
自閉症類縁フェのタイプ評価は行動実験に依る。いずれも日常的に実施しているものばかりであり、実験装置は研究実施機関に整備されているが、より専門性の高い、詳細な行動試験が必要な場合には、本研究とは別の枠組みで共同研究を進める外部専門家に助言を求めつつ進める。
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Report
(3 results)
Research Products
(22 results)
