| Project/Area Number |
23K21417
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| Project/Area Number (Other) |
21H02858 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
小川 美香子 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20344351)
平田 健司 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431365)
水野 雄貴 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
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| Keywords | 放射線 / 核医学診断 / PET / フェロトーシス / がん治療 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、フェロトーシスと呼ばれる新しい細胞死様式が報告され、フェロトーシスを誘導する薬剤が新たながん治療薬として注目されている。このフェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。本研究では、TfR1を標的とした新たなPETイメージング剤を開発し、フェロトーシス誘導剤の治療効果予測/判定に有効なイメージング技術を確立するため、①68Ga-標識ペプチドのTfR1イメージング剤としての評価、②フェロトーシス誘導剤と阻害剤を用いたモデル実験、③18F-FDG等との比較実験を行い、最適なイメージング法を考案する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、フェロトーシスと呼ばれる新しい細胞死の様式が報告され、フェロトーシスを誘導する薬剤が新たながん治療薬として注目されている。このフェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。そこで本研究では、TfR1を標的とした新たなPETイメージング剤を開発し、フェロトーシス誘導剤の治療効果予測/判定に有効なイメージング技術を確立することを目的とする。
令和5年度は昨年度に引き続き、cystine dense peptideの1種であるTfRB1G3を母体としたPETイメージング剤の開発を進めた。TfRB1G3にHBED-CC (ガリウムに対するキレート試薬) を縮合した標識前駆体を合成し、67/68Ga標識体を作製した。作製した67Ga標識体を用いてsaturation binding assayを実施したところ、そのKD値は1.6 nMであり、TfR1への非常に高い親和性を示した。また、67Ga標識TfRB1G3をマウス血漿中で１時間インキュベートした後、HPLCを用いてその未変化体比率を評価したところ、90%以上の放射能が未変化体として存在し、生体内における高い安定性が示唆された。さらに、皮下腫瘍移植マウスを用いた体内分布試験を実施した結果、67Ga標識TfRB1G3はTfR1陽性腫瘍への高い集積 (8.6 %ID/g) を示し、その集積は過剰のTfRB1G3の同時投与で1.6 %ID/gまで減少した。これらの結果から、67/68Ga標識TfRB1G3がTfR1発現量を特異的かつ高感度に画像化する核医学イメージング剤として、有望な性質を有していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度の検討を通じて、67/68Ga標識TfRB1G3がTfR1イメージング剤として有望な性質を有していることを明らかにできた。TfR1はフェロトーシスの進行に深く関与しているため、67/68Ga標識TfRB1G3はフェロトーシスイメージング剤としての利用が期待できる。以上のことから、本研究課題はフェロトーシスイメージング技術の確立という目標に向け、おおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度の体内分布試験において、67Ga標識TfRB1G3はTfR1陽性腫瘍への高い集積性を示した。そこで令和6年度は、68Ga標識TfRB1G3を作製し、TfR1陽性及び陰性腫瘍のPETイメージングを実施する。具体的には、TfR1高発現細胞株 (U87MG) と低発現細胞株 (A-498) の腫瘍移植モデルマウスを作製し、68Ga標識TfRB1G3を用いたPETイメージングから、腫瘍のTfR1発現量を正確に定量できるか評価する。
また、フェロトーシスの進行に伴いTfR1発現量が亢進したという報告に基づき、68Ga標識TfRB1G3を用いたPETイメージングが、フェロトーシス誘導剤による治療効果の早期判定に有効であるかを評価する。同様に、TfR1発現量の高いがん細胞株が、フェロトーシス誘導剤に対して高い感受性を示したことが報告されているため、68Ga標識TfRB1G3のPETイメージングから、フェロトーシス誘導剤に対する感受性の予測が可能となるか評価する。更に、がんの治療効果予測/判定においてその有用性が広く認められている18F-FDG、その他のイメージング剤を用いて同様の実験を行う。これらの検討を通じて、フェロトーシス誘導剤の治療効果予測/判定におけるTfR1イメージングや糖代謝イメージングの意義と限界を明らかにすることを目指す。
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