Clarification of the mechanism of multistep leukemogenesis of acute megakaryoblastic leukemia associated with Down syndrome and development of the molecular targeted therapy
| Project/Area Number |
23K21429
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| Project/Area Number (Other) |
21H02877 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊藤 悦朗 弘前大学, 医学研究科, 特任教授 (20168339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740)
工藤 耕 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (20455728)
土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
金崎 里香 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
佐藤 知彦 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (70587005)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
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| Keywords | ダウン症候群 / 急性巨核芽球性白血病 / GATA1 / MYC / 分子標的療法 / TAM |
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| Outline of Research at the Start |
ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、TAMにコヒーシン等の遺伝子異常が加わりDS-AMKLに進展することを発見した。我々はさらに多数例について解析し、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。令和5年度は以下の解析を行った。
1. RUNX1遺伝子の機能解析：ヘテロRUNX1-PTDノックイン (RKI) マウスは、白血病を高率に発症したが、AMKLの発症はなく、DS-AMKLの完全なモデルにはなっていなかった。TAMはGATA1変異のためにN末端を欠いたGATA1のアイソフォーム (GATA1s) のみを発現する。そこで、Gata1sとRunx1-PTDを共発現するモデルマウスを作成するため、TAMやML-DSでも見られる「GATA1のエクソン2が欠失した変異」を導入したマウスを入手し、ヘミ接合体（♂）の作成に成功した。現在、ホモ接合体（♀）を作成するため、ヘミ接合体（♂）とヘテロ接合体 (♀)の交配を行なっている。
2.予後不良因子の同定：新規治療開発が必要な予後不良群を同定するために、遺伝子変異と予後との関連を解析した。同一の治療プロトコール（ML-DSに対する前方視的臨床研究JPLSG AML-D05とAML-D11）で治療された177例のML-DSの予後解析から、予後不良に関係するドライバー遺伝子（CDKN2A、TP53、ZBTB7A、JAK2）を発見した。特に、CDKN2Aの欠失とTP53変異は最大の予後不良因子であることが明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia.2023
Author(s)
Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer
Volume: 62
Issue: 7
Pages: 412-422
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis.2023
Author(s)
Nakahara E, Shimojima Yamamoto K, Ogura H, Aoki T , Utsugisawa T, Azuma K, Akagawa H, Watanabe K, Muraoka M, Nakamura F, Kamei M, Tatebayashi K, Shinozuka J, Yamane T, Hibino M, Katsura Y, Nakano-Akamatsu S, Kadowaki N, Maru Y, Etsuro Ito E, Ohga S, Yagasaki H, Morioka I, Yamamoto T and Kanno H.
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Journal Title
Hum Genome Var
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 8-8
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ribosomal protein L5 facilitates rDNA-bundled condensate and nucleolar assembly2022
Author(s)
Matsumori Haruka、Watanabe Kenji、Tachiwana Hiroaki、Fujita Tomoko、Ito Yuma、Tokunaga Makio、Sakata-Sogawa Kumiko、Osakada Hiroko、Haraguchi Tokuko、Awazu Akinori、Ochiai Hiroshi、Sakata Yuka、Ochiai Koji、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Goldberg Ilya G、Tokunaga Kazuaki、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko
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Journal Title
Life Science Alliance
Volume: 5
Issue: 7
Pages: 1-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Predictive factors for the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome2021
Author(s)
Yamato G, Deguchi T, Terui K, Toki T, Watanabe T, Imaizumi T, Hama A, Iwamoto S, Hasegawa D, Ueda T, Yokosuka T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito AM, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K, Muramatsu H.
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Journal Title
Leukemia.
Volume: 35
Issue: 5
Pages: 1480-1484
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency.2021
Author(s)
Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
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Journal Title
Blood
Volume: 137
Issue: 15
Pages: 2021-2032
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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