自己抗体により規定される「4つの皮膚筋炎」病型の病態解明と特異的治療法の開発

• Project/Area Number: 23K21438
• Project/Area Number (Other): 21H02942 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 自己免疫 / 皮膚免疫 / 膠原病 / 疾患モデル / 免疫

Outline of Research at the Start

皮膚筋炎は、皮膚および筋の炎症性変化を主徴とする自己免疫疾患であり、治療法が確立していない難病である。皮膚筋炎の概念は過去約10年 の間に飛躍的に進歩し、自己抗体により病型分類する考え方が主流となってきた。本研究は、4つの皮膚筋炎主要自己抗体、抗ARS抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1抗体、抗Mi-2抗体の抗原免疫により誘導される筋炎・間質性肺炎マウスモデルおよびヒト皮膚筋炎患者検体の両方を用いて、「4つの自己抗体により規定 される皮膚筋炎」のそれぞれの病型について、病因・病態の探索、皮膚病変を主たる対象とした疾患パスウェイ解析、個別特異的治療法の探索と確立 の3つの面から研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

Ro52 (TRIM21) は、TIF1ファミリーと同様にTRIM superfamilyに属する分子で、筋炎関連抗体の標的抗原であるRo52/TRIM21の細胞表面発現機構と抗Ro52抗体による免疫応答について解析した。Ro52とHLA class IIが複合体を形成する可能性が考えられたので、その検討を行った。Ro52単独ではHLA class II分子により細胞表面に輸送されなかったが、IgG重鎖とHLA class II分子の両方が存在すると細胞表面に輸送され、Ro52/IgG/HLA-DR複合体が形成されることが示された。このRo52/IgG/HLA-DR複合体は、筋炎患者由来の自己抗体により特異的に認識された。筋炎患者120名を4種類の筋炎特異抗体で評価し、Ro52/IgG/HLA-DR複合体に対する自己抗体を解析したところ、Ro52/IgG/HLA-DR複合体に対する特異的抗体は、抗MDA5抗体および抗ARS抗体がそれぞれ陽性であった患者の90％および93％において検出された。これら2群の患者において、抗Ro52/IgG/HLA-DR特異的抗体の血清力価の変化は、呼吸器症状を反映するKL-6（抗MDA5抗体陽性DM患者ではR = 0.51、抗ARS抗体陽性PM/DM患者ではR = 0.67）および筋症状を反映するCK（抗ARS抗体陽性PM/DM患者においてR = 0.63）の経時的変化と相関が認められた。以上より、細胞表面に発現するRo52/IgG/HLA-DRに対する抗体が、筋炎のサブグループの病態に関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に沿って進捗しているため。

Strategy for Future Research Activity

抗TIF1抗体についても同様の検討を進める。

Research Products

• [Journal Article] Cell surface-expressed Ro52/IgG/HLA-DR complex is targeted by autoantibodies in patients with inflammatory myopathies. (2022)
  • Author(s): [Noriko Arase,Hideaki Tsuji,Hyota Takamatsu,Hui Jin,Hachiro Konaka,Yasuhito Hamaguchi,Kyoko Tonomura,Yorihisa Kotobuki,Ikuko Ueda-Hayakawa,Sumiko Matsuoka,Toru Hirano,Hideki Yorifuji,Hiroyuki Murota,Koichiro Ohmura,Ran Nakashima,Tomoharu Sato,Atsushi Kumanogoh,Ichiro Katayama,Hisashi Arase,Manabu Fujimoto]
  • Journal Title: Journal of autoimmunity Volume: 126 Pages: 102774-102774
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102774
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dermatomyositis (2021)
  • Author(s): Tanboon Jantima、Inoue Michio、Saito Yoshihiko、Tachimori Hisateru、Hayashi Shinichiro、Noguchi Satoru、Okiyama Naoko、Fujimoto Manabu、Nishino Ichizo
  • Journal Title: Neurology Volume: 98 Issue: 7
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000013176
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Idiopathic inflammatory myopathies. (2021)
  • Author(s): Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, Aggarwal R, Holmqvist M, Christopher-Stine L, Mammen AL, Miller FW.
  • Journal Title: Nat Rev Dis Primers Volume: 7 Issue: 1 Pages: 86-86
  • DOI: 10.1038/s41572-021-00321-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immune response to dermatomyositis-specific autoantigen, transcriptional intermediary factor 1γ can result in experimental myositis. (2021)
  • Author(s): Okiyama N, Ichimura Y, Shobo M, Tanaka R, Kubota N, Saito A, Ishitsuka Y, Watanabe R, Fujisawa Y, Nakamura Y, Murakami A, Kayama H, Takeda K, Fujimoto M
  • Journal Title: Ann Rheum Dis Volume: N.A. Issue: 9 Pages: 1201-1208
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218661
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical and laboratory parameters predicting cancer in dermatomyositis patients with anti-TIF1γ antibodies (2021)
  • Author(s): Ly NTM, Ma N, Ueda-Hayakawa I, Nguyen CTH, Anada R, Okamoto H, Fujimoto M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 104 Issue: 3 Pages: 177-184
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myxovirus resistance protein 1-expressing fatal myocarditis in a patient with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis. (2021)
  • Author(s): [Rika Sakamoto,Yorihisa Kotobuki,Saki Iga,Satoshi Nojima,Rikako Deno,Yuma Hanaoka,Kyoko Tonomura,Eiji Kiyohara,Yukinobu Nakagawa,Ikuko Ueda-Hayakawa,Noriko Arase,Manabu Fujimoto]
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford, England) Volume: 60 Issue: 12 Pages: e450-e452
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical characteristics of four myositis-specific autoantibodies with regulatory-approved testing in Japan: A Japanese multi-centre adult myositis patients' cohort (2021)
  • Author(s): Ueda-Hayakawa I, Fujimoto M, Sato S, Murakami A, Kawakami A, Mishima M, Seishima M, Suda T, Takehara K, Mimori T, Kuwana M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 103 Issue: 1 Pages: 53-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.05.005
  • Peer Reviewed