自然免疫シグナル経路を介した造血器腫瘍制御機構の統合的解明と治療応用

• Project/Area Number: 23K21440
• Project/Area Number (Other): 21H02946 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan (2023-2024); Chiba University (2021-2022)
• Principal Investigator: 武藤 朋也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (90723560)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 自然免疫 / 自然免疫シグナル / 造血器腫瘍 / クローン性造血 / 形質転換 / TRAF6 / クローン造血 / 基質転換

Outline of Research at the Start

TRAF6は、自然免疫シグナル経路において、中心的役割を担っているE3ユビキチンリガーゼである。申請者はこれまで、TRAF6は炎症亢進というより代謝制御を介して白血病進行に寄与することを見出した。本研究ではこの知見を起点として、自然免疫シグナルを介した造血器腫瘍の新規分子基盤を明らかにし、新規治療戦略の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

TRAF6は、自然免疫シグナル経路において、中心的役割を担っているE3ユビキチンリガーゼである。過去に報告されたTRAF6の機能解析からは、細胞質内TARF6に関するものが多く報告されている。しかしながら、申請者によるこれまでの一連の解析から、TRAF6の核内や細胞内小器官特有の新たな役割の存在が浮かび上がってきた。本研究では、自然免疫シグナルを介した造血器腫瘍発症メカニズムを明らかにする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Traf6欠損マウスを用いたMLL-AF9白血病マウスモデル、ならびにTRAF6欠損ヒト白血病細胞株を用いてTARF6の白血病におけるoncogenicな役割を明らかにした。これらのモデルと白血病臨床検体の遺伝子発現情報のデータベースを用いて解析した結果、ミトコンドリア機能関連の遺伝子発現の変化が認められた。実際、TRAF6欠損白血病細胞株においてミトコンドリア呼吸能低下、ATP産生能低下、ミトコンドリア膜電位低下が認められた。これらにより、自然免疫シグナルによるエネルギー代謝制御と白血病の病態の関与が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

白血病における自然免疫シグナルによるエネルギー代謝制御に重要な分子の同定を試みる。これまでに蓄積した実験結果とpublishされた白血病維持に重要な分子のoverlapする遺伝子をリストアップすると共に、特にエネルギー代謝制御に関与するとされる遺伝子に着目する。候補遺伝子をリストアップした後、それらをノックダウンや過剰発現することにより白血病維持への役割を検証する。