自然免疫シグナル経路を介した造血器腫瘍制御機構の統合的解明と治療応用

• Project/Area Number: 23K21440
• Project/Area Number (Other): 21H02946 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan (2023-2024); Chiba University (2021-2022)
• Principal Investigator: 武藤 朋也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (90723560)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 自然免疫 / 自然免疫シグナル / 造血器腫瘍 / クローン性造血 / 形質転換 / TRAF6 / クローン造血 / 基質転換

Outline of Research at the Start

TRAF6は、自然免疫シグナル経路において、中心的役割を担っているE3ユビキチンリガーゼである。申請者はこれまで、TRAF6は炎症亢進というより代謝制御を介して白血病進行に寄与することを見出した。本研究ではこの知見を起点として、自然免疫シグナルを介した造血器腫瘍の新規分子基盤を明らかにし、新規治療戦略の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

TRAF6は、自然免疫シグナル経路において中心的役割を担っているE3ユビキチンリガーゼである。骨髄系腫瘍において、がん促進的とがん抑制的にも機能すると報告されており、その役割は複雑である。申請者が本研究を進める過程で、自然免疫シグナル経路による典型的な役割である炎症亢進ではなく、代謝制御を介したメカニズムがTRAF6を介した白血病の病態機序に重要な役割を果たしていることを見出した。本研究では、この点に注目し、さらなる分子メカニズムの解明を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Traf6欠損マウスを用いたMLL-AF9白血病マウスモデル、ならびにTRAF6欠損ヒト白血病細胞株を用いてTARF6の白血病におけるoncogenicな役割を明らかにした。これらのモデルと白血病臨床検体の遺伝子発現情報のデータベースを用いて解析した結果、ミトコンドリア機能関連の遺伝子発現の変化が認められた。実際、TRAF6欠損白血病細胞株においてミトコンドリア呼吸能低下、ATP産生能低下、ミトコンドリア膜電位低下が認められた。また、メタボローム解析により広範な代謝中間産物の低下がTRAF6低下により引き起こされることが判明した。これらにより、自然免疫シグナルによるダイナミックなエネルギー代謝制御と白血病の病態への関与が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

現在、TRAF6を介した代謝制御に寄与する重要な分子機序としてO-GlcNAcタンパク修飾に注目している。O-GlcNac修飾を付加する酵素であるOGTならびに除去する酵素であるOGAに介入し、TRAF6を介した代謝状態への影響を検証することで、TRAF6/OGT/O-GlcNAc経路の白血病病態への重要性を検証する。

Research Products

• [Presentation] TRAF6による代謝恒常性制御は白血病進展に寄与する (2023)
  • Author(s): 松井愼一郎, 李千尋, Lyndsey C Bolanos, Kwangmin Choi, 柴宮明日香, 石井改, 高石浩司, 大島渚, 塚本祥吉, 竹田勇輔, 三村尚也, 横手幸太郎, Daniel T. Starczynowski, 堺田惠美子, 武藤朋也
  • Organizer: 第58回臨床分子医学会学術集
• [Presentation] TRAF6による代謝恒常性制御は白血病進展に寄与する (2023)
  • Author(s): 松井愼一郎, 李千尋, Lyndsey C Bolanos, Kwangmin Choi, 柴宮明日香, 石井改, 高石浩司, 大島渚, 塚本祥吉, 竹田勇輔, 三村尚也, 横手幸太郎, Daniel T. Starczynowski, 堺田惠美子, 武藤朋也
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Regulation of Metabolic Homeostasis By TRAF6 Contributes to the Leukemia Progression (2023)
  • Author(s): Matsui S, Ri C, Bolanos L, Choi K, Shibamiya A, Ishii A, Takaishi K, Oshima-Hasegawa N, Tsukamoto S, Takeda Y, Mimura N, Yoshimi A, Yokote K, Starczynowski D, Sakaida E, and Muto T
  • Organizer: 66th ASH Annual Meeting
  • Int'l Joint Research