高中性脂肪血症と動脈硬化のin vivo分子機構解明と治療法開発

• Project/Area Number: 23K21443
• Project/Area Number (Other): 21H02975 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Jichi Medical University (2022-2024); The University of Tokyo (2021)
• Principal Investigator: 岡崎 啓明 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80610211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡崎 佐智子 東京大学, 保健・健康推進本部, 助教 (30648720)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 高中性脂肪血症 / 動脈硬化 / 分子機構 / 治療法開発 / 動物モデル

Outline of Research at the Start

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しく、新たな治療法開発が求められている。高TG血症の研究は、適切な動物モデルがなかったことが研究開発の遅れの原因となっていた。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきた病態生理的な高TG血症モデル（動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子apoA-Vの欠損マウス）を用いて、高TG血症の発症増悪の分子機構を解明、高TG血症の新規治療法を開発、高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、高TG血症とその合併症である動脈硬化の新たな治療法の開発に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。高TG血症の研究は適切な動物モデルがなかったことが研究開発の遅れの原因となっていた。申請者は、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子apoA-Vの欠損マウスを用いればヒトの高TG血症を再現可能であり、高TG血症とその合併症の発症機序の解明に役立つ可能性を示してきた。特に、高炭水化物食・加齢・ある種の薬剤(LXRアゴニスト)による高TG血症の場合には、SREBP-1c活性化とそれによる大型VLDL産生が高TG血症の増悪にほぼ必須の役割を果たすことを、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて示してきた。本研究課題ではこの独自のモデルを活用する。本年度は下記の成果を得た。A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明：臨床的に重要な環境負荷(糖尿病、薬剤など)による高TG血症がapoA-V欠損マウスで再現されるとの結果を得、さらにこの現象におけるSREBP-1cの寄与をSREBP-1c欠損モデルを用いて解析した。B)高TG血症の新規治療法開発：高TG血症とそのレスキューに寄与する遺伝子を探索するため、apoA-V;SREBP-1c欠損モデルを活用して肝臓マイクロアレイ解析を行い、その知見に基づき、Aで解析した薬剤性高TG血症の高TG血症治療薬による治療可能性を検討した。C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明：apoA-V欠損マウスモデルを用いて、高TG血症による動脈硬化のモデルマウスを樹立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて、高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。
3つの主たる研究項目、A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明、B)高TG血症の新規治療法開発、C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明について、当初の研究計画の通りこれらの項目に取り組んでいる。いずれの研究項目についても、本年度も一定の成果が得られてきているため、おおむね順調に進展していると判断した。また、次年度の研究項目のための準備も整っており、現在進行中である。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題では、A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明、B)高TG血症の新規治療法開発、C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明を目指しているが、次年度も、これまで得られた知見を元に、研究計画通り、次年度の研究項目を引き続き実施する予定である。B)については、B-1) SREBP-1cの標的遺伝子をターゲットとした治療開発にこれまで取り組んできたが、この知見をさらに発展させ、高TG血症治療薬のスクリーニングを行い、高TG血症の新たな治療手段を開発する。さらに、B-2) 生活習慣(摂食リズムや運動)をターゲットとした治療開発、C)動脈硬化モデルの解析にも取り組む計画となっており、計画通り進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adult Familial Hypercholesterolemia 2022 (2023)
  • Author(s): Harada-Shiba Mariko、Arai Hidenori、Ohmura Hirotoshi、Okazaki Hiroaki、Sugiyama Daisuke、Tada Hayato、Dobashi Kazushige、Matsuki Kota、Minamino Tetsuo、Yamashita Shizuya、Yokote Koutaro et al.
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 30 Issue: 5 Pages: 558-586
  • DOI: 10.5551/jat.CR005
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2023-05-01
  • Open Access
• [Journal Article] A novel homozygous nonsense variant of LMF1 in pregnancy-induced hypertriglyceridemia with acute pancreatitis (2023)
  • Author(s): Tanaka Masaki、Takase Satoru、Ishiura Hiroyuki、Yamauchi Toshimasa、Okazaki Sachiko、Okazaki Hiroaki
  • Journal Title: Journal of Clinical Lipidology Volume: Online ahead of print Issue: 3 Pages: 327-331
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2023.03.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum 25-hydroxycholesterol levels are increased in patients with coronavirus disease 2019 (2023)
  • Author(s): Takumi Asano, Tetsuji Wakabayashi, Yasuyuki Kondo, Kenta Okada, Daisuke Yamamuro, Yukiko Koga, Kiyonori Oka, Momoe Sakurai, Nagisa Sawayama, Manabu Takahashi, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Kensuke Minami, Yuji Morisawa, Shuji Hatakeyama, Masami Matsumura, Shun Ishibashi
  • Journal Title: Journal of Clinical Lipidology Volume: 17 Issue: 1 Pages: 78-86
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of vasoactive intestinal peptide-secreting tumor (VIPoma) arising from <i>MEN1</i> inactivation which recurred 15 years after the initial resection (2023)
  • Author(s): Sakurai Momoe、Wakabayashi Tetsuji、Kondo Yasuyuki、Ikeda Eriko、Watanabe Koichi、Takei Akihito、Okazaki Hiroaki、Okada Kenta、Ebihara Ken、Kakiuchi Nobuyuki、Ogawa Seishi、Fukushima Noriyoshi、Ishibashi Shun
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 70 Issue: 6 Pages: 573-579
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0578
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 高TG血症の成因 (2023)
  • Author(s): 岡崎啓明
  • Journal Title: メディカル・ビューポイント Volume: 44 Pages: 2-2
• [Journal Article] 特集 心血管病の治療薬･予防薬の進歩:最新薬物治療のエッセンス 注目薬の使いかた PCSK9阻害薬による高コレステロール血症治療 (2022)
  • Author(s): 岡崎 啓明
  • Journal Title: 診断と治療 Volume: 110 Issue: 10 Pages: 1341-1345
  • DOI: 10.34433/J00697.2023002395
  • ISSN: 0370-999X
  • Year and Date: 2022-10-01
• [Journal Article] Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders (2022)
  • Author(s): Bredefeld Cindy、Hussain M. Mahmood、Averna Maurizio、Black Dennis D.、Brin Mitchell F.、Burnett John R.、Charri?re Sybil、Cuerq Charlotte、Davidson Nicholas O.、Deckelbaum Richard J.、Goldberg Ira J.、Granot Esther、Hegele Robert A.、Ishibashi Shun、Karmally Wahida、Levy Emile、Moulin Philippe、Okazaki Hiroaki et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Lipidology Volume: 16 Issue: 6 Pages: 797-812
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.08.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • Author(s): Takahashi M, Yamamuro D, Wakabayashi T, Takei A, Takei S, Nagashima S, Okazaki H, Ebihara K, Yagyu H, Takayanagi Y, Onaka T, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 298 Issue: 9 Pages: 102322-102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction. (2022)
  • Author(s): Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, et, al.
  • Journal Title: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. Volume: 22 Pages: 0368-0368
  • DOI: 10.1530/edm-22-0368
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 家族性低βリポタンパク血症1（ホモ接合体） (2022)
  • Author(s): 若林徹治, 高橋学, 岡崎啓明
  • Journal Title: 新薬と臨牀 Volume: 71 Pages: 1244-1250
• [Journal Article] 特集 2020年代の内科診療-26テーマの近未来予想 内分泌･代謝内科 [その他の代謝疾患] 脂質異常症診療:期待される高LDL-C血症,高TG血症の新薬とパラダイムシフト (2021)
  • Author(s): 岡崎 啓明
  • Journal Title: 内科 Volume: 128 Issue: 6 Pages: 1191-1196
  • DOI: 10.15106/j_naika128_1191
  • ISSN: 0022-1961, 2432-9452
  • Year and Date: 2021-12-01
• [Journal Article] Current Diagnosis and Management of Primary Chylomicronemia (2021)
  • Author(s): Okazaki Hiroaki、Gotoda Takanari、Ogura Masatsune、Ishibashi Shun、Inagaki Kyoko、Daida Hiroyuki、Hayashi Toshio、Hori Mika、Masuda Daisaku、Matsuki Kota、Yokoyama Shinji、Harada-Shiba Mariko
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 28 Issue: 9 Pages: 883-904
  • DOI: 10.5551/jat.RV17054
  • NAID: 130008082103
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2021-09-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 内科疾患の診断基準･病型分類･重症度 第10章 代謝･内分泌 原発性高カイロミクロン血症 (2021)
  • Author(s): 岡﨑 啓明
  • Journal Title: 内科 Volume: 127 Issue: 4 Pages: 949-953
  • DOI: 10.15106/j_naika127_949
  • ISSN: 0022-1961, 2432-9452
  • Year and Date: 2021-04-01
• [Journal Article] Angiopoietin-like 3 protein抑制による脂質異常症治療について (2021)
  • Author(s): 岡崎啓明
  • Journal Title: 糖尿病・内分泌代謝科 Volume: 53 Pages: 284-291
• [Presentation] 脂肪摂取制限が奏功し正常分娩に至った、LMF1ナンセンス変異ホモ接合体による妊娠時の重度高中性脂肪血症性急性膵炎の一例 (2022)
  • Author(s): 田中 督記, 高瀬 暁, 岡崎 佐智子, 石浦 浩之, 濱野 頌子, 石 セイセン, 高梨 幹生, 飯塚 陽子, 辻 省次, 山内 敏正, 岡崎 啓明
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 新入生健診を契機に診断された抗GPIHBP1自己抗体による原発性高カイロミクロン血症 (2022)
  • Author(s): 岡﨑 佐智子, 田中 督記, 高瀬 暁, 高梨 幹生, 石 セイセン, 飯塚 陽子, 木村 孝穂, 村上 正巳, 柳元 伸太郎, 山内 敏正, 岡﨑 啓明
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] トリグリセライドに関連した難病について (2022)
  • Author(s): 岡崎啓明
  • Organizer: 第22回動脈硬化教育フォーラム
  • Invited
• [Presentation] FHBL複合ヘテロ接合体診断症例から考察する原発性低脂血症における遺伝子解析・家系解析の意義について (2022)
  • Author(s): 高瀬 暁, 石浦 浩之, 高木 祐吾, 佐渡 円香, 小松 なぎさ, 田中 督記, 高梨 幹生, 李 騁騁, 石 セイセン, 飯塚 陽子, 辻 省次, 門脇 孝, 山内 敏正, 岡崎 佐智子, 岡崎 啓明
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] インスリン欠乏時の重度高中性脂肪血症のマウスモデル確立と分子機序解明 (2021)
  • Author(s): 田中 督記, 高梨 幹生, 木村 武史, 李 騁騁, 石 セイセン, 高瀬 暁, 岡崎 佐智子, 飯塚 陽子, 門脇 孝, 山内 敏正, 岡崎 啓明
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ベキサロテンによる薬剤性高中性脂肪血症のマウスモデル確立と分子機序解明 (2021)
  • Author(s): 田中 督記, 石 セイセン, 高梨 幹生, 高瀬 暁, 岡崎 佐智子, 飯塚 陽子, 門脇 孝, 山内 敏正, 岡崎 啓明
  • Organizer: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 中性脂質代謝と動脈硬化 新たな制御標的の探索 (2021)
  • Author(s): 岡崎啓明
  • Organizer: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学医学部 糖尿病・代謝内科 第2・11研究室ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~lipid/