共生細菌が調節するアミノ酸キラリティによる宿主エネルギー代謝機構の解明

• Project/Area Number: 23K21444
• Project/Area Number (Other): 21H02982 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 笹部 潤平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10398612)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: キラリティ / D-アミノ酸 / エネルギー代謝 / 肥満 / アミノ酸 / 共生細菌 / 腸内細菌

Outline of Research at the Start

アミノ酸はL型とD型の２種類が存在するが、タンパク質の材料になるのはL型のみとされている。これまでに我々は共生細菌叢がD-アミノ酸を活発に生成していることを明らかにし、哺乳類はそれを代謝調節していることを見出した。本研究では、これまで知られていないD-アミノ酸の代謝が全身のエネルギー代謝にどのように影響を及ぼすのかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では哺乳類のエネルギー代謝において、共生細菌に由来するD-アミノ酸が有する生理的な役割・病態生理や疾患制御における意義を解明することが目的である。
研究期間中に、全身・臓器特異的D-アミノ酸代謝異常マウスを用いて、そのエネルギー代謝異常関連の表現型の有無を調べるとともに、その分子機構を明らかにする。
これまでに、全身D-アミノ酸代謝異常マウス、内因性・外因性D-アミノ酸代謝異常マウスを作成し、その表現型を確認した。結果として、外因性D-アミノ酸代謝の異常が内臓脂肪蓄積型肥満を引き起こすことが明らかにした。さらに、そのメカニズムとしては、エネルギーの摂取や消費との関係性は乏しく、外因性D-アミノ酸が、哺乳類宿主のエネルギー代謝に内分泌系を介して影響を及ぼすことが判明した。
今年度は、外因性D-アミノ酸による内分泌系への作用機構を検討した。腸内細菌は食事の摂取タイミングによる日内変動があり、血中D-アミノ酸もそれに連動した変動を認めた。D-アミノ酸代謝異常を引き起こす動物では、外因性D-アミノ酸の日内変動幅が増幅し、それに伴って内分泌系の日内変動は消失した。一方で、外因性D-アミノ酸の主な由来となる腸内細菌に着目して、無菌環境で内分泌系の日内変動を確認すると、日内リズムは大幅にずれることが判明した。このようにD-アミノ酸の日内変動が、内分泌系のリズム形成に一部関与していることが示唆された。
これまで細菌性D-アミノ酸は生理機能に影響を及ぼさないと考えられてきたが、我々の研究結果からは内分泌系への作用を裏付けるものであった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、外因性D-アミノ酸が腸内細菌の日内変動と一致して変動し、それがエネルギー代謝に関連する内分泌リズムに影響を及ぼすことを明らかにすることができた。本年度の目標は、肥満に関連するD-アミノ酸の作用機構を明らかにすることであったため、作用系が同定できた点で研究は概ね順調に進展しているものと判断した。

Strategy for Future Research Activity

今後、外因性D-アミノ酸が内分泌系に作用する標的臓器を同定し、その分子機構を明らかにする。内分泌系は中枢と末梢の作用標的があるため、それぞれを制御するホルモンの負荷試験を行い、標的臓器が明らかになれば、in vitroの実験系でその分子機構を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Endogenous d-serine exists in the mammalian brain independent of synthesis by serine racemase (2023)
  • Author(s): Osaki Akina、Aoyama Marie、Mita Masashi、Hamase Kenji、Yasui Masato、Sasabe Jumpei
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 641 Pages: 186-191
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mammals sustain amino acid homochirality against chiral conversion by symbiotic microbes (2023)
  • Author(s): Gonda Yusuke、Matsuda Akina、Adachi Kenichiro、Ishii Chiharu、Suzuki Masataka、Osaki Akina、Mita Masashi、Nishizaki Naoto、Ohtomo Yoshiyuki、Shimizu Toshiaki、Yasui Masato、Hamase Kenji、Sasabe Jumpei
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 15 Pages: 1402-1409
  • DOI: 10.1073/pnas.2300817120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Right among left-handed molecules: Mirror-image amino acids modulate mammalian physiology and pathology (2023)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: DEV BIO
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アミノ酸のキラリティに着目した腸脳-連関によるエネルギー代謝機構の解明 (2023)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: JKiC学術開発ブレインストーム
  • Invited
• [Presentation] アミノ酸の右と左が調節する哺乳類の生理機能 (2023)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: OEB機能性食品分科会
  • Invited
• [Presentation] 生命のホモキラリティ-右手型のアミノ酸による新たな生命の理解- (2023)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: 坂本醸造
  • Invited
• [Presentation] Left-right asymmetry of amino acids modulates mammalian physiology (2023)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: Yamada Conference LXXV “Origin of left-right asymmetry in animals”
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アミノ酸のキラリティによる免疫調節機構 (2022)
  • Author(s): 笹部潤平
  • Organizer: 第26 回腸内細菌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Amino acid chirality modulates immune response to bacteria in mammals (2022)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: Chirality 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Life-long regulation of microbial D-amino acids in mammals (2022)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: International Conference of D-Amino Acid Research 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chiral conversion of amino acids by symbiotic microbes modulates immune response in the mammalian intestine (2022)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: Pharmacology Mini-symposium 2022
  • Invited
• [Presentation] アミノ酸のキラリティによる免疫調節機構 (2022)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: 第55回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌叢がつくるD-アミノ酸とその生理的役割 (2022)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: 第19回日本小児栄養研究会
  • Invited
• [Presentation] アミノ酸のキラリティが調節する宿主-細菌相互作用 (2021)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: 日本アミノ酸学会 第6回産官学連携シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 哺乳類における共生細菌由来D-アミノ酸の代謝機構 (2021)
  • Author(s): 笹部 潤平
  • Organizer: D-アミノ酸学会学術講演会
• [Presentation] Chirality of amino acids modulates mammalian immune responses to microbes (2021)
  • Author(s): Jumpei Sasabe
  • Organizer: The 44th MBSJ
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] The chiral biology research group
  • URL: https://sites.google.com/view/chiralbiology/home?authuser=0