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Development of Immune Tolerance Space Construction Method for Cell Transplantation Based on Elucidation of Mechanism of Subcutaneous Vascular Induction Response

Research Project

Project/Area Number 23K21446
Project/Area Number (Other) 21H02986 (2021-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

穴澤 貴行  京都大学, 医学研究科, 講師 (90566811)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤本 七恵  京都大学, 医生物学研究所, 特定研究員 (00838691)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Keywords細胞移植 / 膵島移植 / 皮下移植 / 免疫寛容 / 再生医療 / 糖尿病
Outline of Research at the Start

失われた臓器・細胞機能を、低侵襲な方法により補完・置換する細胞移植治療の発展には、安全かつ効果的な移植方法の開発が求められている。本研究は、代表的な細胞移植の一つである膵島移植において、皮下移植モデルの確立を目的とし、至適な皮下移植空間のバイオマーカーを探索すると共に、非免疫抑制下で細胞が生着しうる免疫寛容移植部位を構築することを目指している。本研究成果は、iPS/ES由来膵島細胞や異種膵島細胞の移植への発展はもとより、膵島細胞以外の細胞移植の臨床展開にも大きく貢献する可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

膵島細胞移植モデルを用いて、皮下に血管新生誘導し細胞移植する際に惹起される生体反応を解明し、至適な時期の移植を可能とし、細胞障害の少ない移植部位を構築することを目的とした研究を行った。
本研究では、bFGF-ヘパリンとアガロースロッドを移植部位形成剤として用いて、血管を誘導した皮下に同種同系統の膵島を移植するモデルを用いた。移植部位形成剤の留置期間を1週間、2週間と2群に分けた検討を行ったところ、2週群の移植成績が良好であった。形成された移植部位周囲の細胞を調べたところ、1週群では好中球の集積が多く、2週群ではマクロファージの集積が比較的多かった。また、移植部位周囲のサイトカインを調べたところ1週群でTNF およびIL-6が有意に髙値であった。TNFおよびIL-6が移植グラフト生着を阻害する要因であるかどうか調べるために1週群に抗TNF抗体および抗IL-6抗体を使用して移植したところ、移植成績の改善が確認された。皮下膵島移植成績に影響を与える因子は様々であるものの、この研究により移植部位作成および血管誘導初期に起こる炎症細胞の集積、およびそれがもたらすTNFおよびIL-6といった炎症性サイトカインが移植グラフト生着を阻害する一因であることが明らかとなった。この知見は、皮下の血管新生誘導においては炎症反応を伴うこと、炎症が沈静化したタイミング、あるいは炎症を抑える処置を加えた上で移植を実施することの必要性を示唆するものである。
皮下血管誘導後の最適な時期に移植をすべきという点は、ドナーの出現に依存する同種膵島移植に臨床応用することにはハードルとなるが、on demandに移植ができるiPS細胞由来膵島細胞移植等では臨床応用は可能である。今後、Allogeneicな移植モデルでの研究結果もふまえ、皮下移植の展開についてさらに検討を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「皮下細胞移植部位成立機序の解明とバイオマーカー探索」を具体的目標として研究を実施した。皮下への膵島(細胞)移植では、血管誘導が必要であることは知られていたが、必要性の具体的な解明はなされていない。今回、皮下への血管誘導の初期段階において 好中球とマクロファージが蓄積し、炎症性サイトカイン、特にTNFとIL-6の産生が早期生着を阻害することが判明した。血管誘導が炎症反応を引き起こし、移植細胞の生着に悪影響を及ぼす、とするこれまでに明らかにされていなかった知見が得られ たことは、本研究の目的の達成に向けて順調な進展である。さらに、移植部位の免疫細胞のプロファイルについてフローサイトメーターでの定量的な評価により、マクロファージの挙動にも知見が得られている。またCytmetric Bead Arrayを用いて、移植部位の各種サイトカイン測定の実施により、抑制性サイトカインが至適移植時期のバイオマーカーとなりえるとする仮説の検証も進んでいる。これらは 皮下膵島移植の生着率を向上させる治療戦略において、貴重な知見を提供するものであると思われる。

Strategy for Future Research Activity

膵島細胞皮下移植モデルにおける、至適および非至適条件間の免疫細胞解析と液性因子の評価によるバイオマーカー探索を引き続き進める。皮下細胞移植部位構築における生体反応の推移を解明し、血管誘導後の至適移植実施時期を評価する方法を確立するための検討を行い、皮下膵島細胞移植モデルの確立を目指す。さらに、薬剤誘発性糖尿病マウスを用いた同種皮下膵島細胞移植での生着率検討により、本方法で局所に誘導される抑制性サイトカインおよび制御性T細胞が、同種細胞移植免疫反応を制御しうるか、制御不十分な場合には制御性T細胞の投与(全身または局所投与)で免疫寛容が達成できるか、という点について研究を推進し、皮下移植の臨床応用に向けた知見を蓄積する予定としている。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Impact of Prevascularization on Immunological Environment and Early Engraftment in Subcutaneous Islet Transplantation2024

    • Author(s)
      Inoguchi Kenta、Anazawa Takayuki、Fujimoto Nanae、Tada Seiichiro、Yamane Kei、Emoto Norio、Izuwa Aya、Su Hang、Fujimoto Hiroyuki、Murakami Takaaki、Nagai Kazuyuki、Hatano Etsuro
    • Journal Title

      Transplantation

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1115-1126

    • DOI

      10.1097/tp.0000000000004909

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 糖代謝異常に対する移植医療の現状と展望2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、山根佳、伊藤孝司、長井和之、内田洋一朗、福光 剣、石井隆道、秦浩一郎、波多野悦朗
    • Journal Title

      日本外科学会雑誌

      Volume: 124 Pages: 190-197

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 膵島移植の現状と課題2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、波多野悦朗、稲垣暢也
    • Journal Title

      日本糖尿病眼学会誌

      Volume: 27 Pages: 1881-1881

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      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] Evaluation of the Transplant Site Environment in Prevascularized Subcutaneous Islet Transplantation.2021

    • Author(s)
      Anazawa T, Inoguchi K, Emoto N, Fujimoto N, Yamane K, Tada S, Hata K, Masui T, Taura K, Hatano E.
    • Journal Title

      Transplantation

      Volume: 105(12S1)

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵島移植の発展に向けた方策:膵島移植医の視点から2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、藤倉純二、山根佳 、江本憲央 、出羽彩 、蘇航 、井山なおみ 、松山陽子 、伊藤孝司 、秦浩一郎 、波多野悦朗
    • Organizer
      第50回日本膵・膵島移植研究会
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  • [Presentation] 先進医療から展開した細胞移植治療:インスリン依存糖尿病に対する膵島移植2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、山根佳、江本憲央、出羽彩、蘇航、伊藤孝司、秦浩一郎、波多野悦朗
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会総会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 膵・膵島移植の臨床成績比較から導く治療選択基準2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、山根佳、波多野悦朗
    • Organizer
      第109回日本消化器病学会総会
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  • [Presentation] 膵島移植CIT-J003臨床試験の結果と今後の発展への課題2023

    • Author(s)
      穴澤貴行、丸橋繁、小玉正太、後藤昌文、江口英利、丸山通弘、霜田雅之、野口洋文、伊藤泰平、剣持敬、波多野悦朗、後藤満一
    • Organizer
      第59回日本移植学会総会
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  • [Presentation] Islet Transplantation using Donors After Brain and Cardiac Death: A Multicenter Clinical Trial in Japan2023

    • Author(s)
      Takayuki Anazawa, Shigeru Marubashi, Shohta Kodama, Masafumi Goto, Hidetoshi Eguchi, Michihiro Maruyama, Masayuki Shimoda, Hirofumi Noguchi, Takuhiro Yamaguchi, Taihei Ito, Takashi Kenmochi, Mitsukazu Gotoh
    • Organizer
      IPITA-IXA-CTRMS Joint Congress
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵・膵島移植と再生医療2023

    • Author(s)
      穴澤貴行
    • Organizer
      第18回日本移植・再生医療看護学会学術集会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Islet Transplantation and β Cell Regenerative Medicine2022

    • Author(s)
      Takayuki Anazawa, Takashi Ito, Yuuki Masano, Shinya Okumura, Norio Emoto, Aya Izuwa, Su Hang, Nanae Fujimoto, Koichiro Hata, Etsuro Hatano
    • Organizer
      Transplantation Science Symposium Asian Regional meeting 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 糖尿病に対する膵島移植の現状と近未来2022

    • Author(s)
      穴澤 貴行、波多野 悦朗
    • Organizer
      第70回日本輸血・細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Clinical experiences and prospects of pancreatic islet transplantation2022

    • Author(s)
      Takayuki Anazawa, Takashi Ito, Kazuyuki Nagai, Takamichi Ishii, Satoru Seo, Koichiro Hata, Etsuro Hatano
    • Organizer
      第34回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 1型糖尿病に対するアプローチ:膵島移植と再生医療の現在地2021

    • Author(s)
      穴澤 貴行、伊藤 孝司,江本 憲央,秦 浩一郎,増井 俊彦,田浦 康二朗,波多野 悦朗、藤倉 純二,稲垣 暢也
    • Organizer
      第57回日本移植学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Evaluation of the transplant site environment in prevascularized subcutaneous islet transplantation2021

    • Author(s)
      Anazawa T, Inoguchi K, Emoto N, Fujimoto N, Yamane K, Tada S, Hata K, Masui T, Taura K, Hatano E.
    • Organizer
      The 2021 Virtual Congress of the International Pancreas and Islet TransplantationAssociation
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 保険適用となった膵島移植の現状と展望2021

    • Author(s)
      穴澤 貴行、伊藤孝司、秦浩一郎、増井俊彦、田浦康二朗、波多野悦朗 藤倉純二、稲垣暢也
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] The IASGO Textbook of Multi-Disciplinary Management of Hepato-Pancreato-Biliary Diseases2022

    • Author(s)
      Takayuki Anazawa, Takashi Ito, Koichiro Hata, Toshihiko Masui, Kojiro Taura
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      Springer
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Book] Pancreas Transplantation;the Asian Experience Islet Transplantation2021

    • Author(s)
      Yuumi Akashi, Takayuki Anazawa, Junji Fujikura, Chung Gyu Park
    • Total Pages
      13
    • Publisher
      Springer
    • ISBN
      9789811645976
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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