Multi-omics of ovarian cancer organoids for development of novel therapeutics against drug-resistant ovarian cancers
| Project/Area Number |
23K21475
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
21H03079 (2021-2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
千代田 達幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
角田 達彦 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468)
鎌谷 高志 東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 講師 (90645764)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
|
|---|
| Keywords | 卵巣癌 / オルガノイド / ゲノム / トランスクリプトーム / マルチオミクス / オミクス / 薬剤スクリーニング |
|---|
| Outline of Research at the Start |
Homologous recombination deficiency（HRD）のない卵巣癌および明細胞癌は化学療法の効果が低く、また効果的な分子標的薬は存在しない。本研究はこれらの難治性卵巣癌に対する革新的な治療薬開発と再発を防ぐ革新的な治療戦略を、卵巣癌オルガノイドバンクを用いて実現する。難治性卵巣癌から作成したオルガノイドを用いて薬剤スクリーニングを行い、薬剤感受性とゲノム、トランスクリプトームを階層的に統合解析し新規バイオマーカーに基づく薬剤を開発する。さらにはMinimal residual disease (MRD)における変化を明らかにし、MRDを根絶する革新的治療法を考案する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度は明細胞癌（OCCC）オルガノイドを用いて4850化合物（Selleck Chemicals）のhigh throughput drug screening(HTDS)を行い、同定した薬剤を用いた薬剤感受性試験によるvalidationおよびオミクス解析によるバイオマーカー同定を行った。また、候補薬剤の有効性や作用機序を検証するため、in vitro/vivoでの薬剤感受性試験、臨床標本での免疫組織化学染色などを実施した。
多発性骨髄腫（MM）で臨床的に使用されているボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤（PI）をHTDSにより抽出した。白金製剤とは対照的に、PIは薬剤感受性試験の結果、9種類のOCCCオルガノイドで有効であった。OCCCオルガノイドを用いた異種移植モデルにおいて、ボルテゾミブはコントロールと比較して腫瘍の成長を有意に抑制した（p<0.001）。MMでは、過剰な小胞体ストレスとunfolded protein response（UPR）がPIの作用に寄与していることが報告されている。ssGSEAにより、OCCCのUPR経路はMMと同様に活性化されていることが確認された。ボルテゾミブを投与したOCCCオルガノイドではUPR経路のアポトーシス因子の発現が増加し、電子顕微鏡観察で小胞体径の拡張が認められたことから、その作用機序と小胞体ストレスの関係性が示唆された。
同定したバイオマーカー候補遺伝子AのCRISPR/Cas9ノックアウトオルガノイドは、コントロールと比較して有意に増殖が遅くなった。また、ノックアウトオルガノイドではUPR経路の活性化を引き起こし、PI、さらにはプラチナ製剤に対する感受性が高くなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画どおり明細胞癌オルガノイドに効果的な薬剤スクリーニングに成功し、バイオマーカー候補遺伝子も同定することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
PIは、ERストレスとUPRを介したOCCCの新規治療薬となる可能性がある。同定したバイオマーカー候補遺伝子は治療や薬剤耐性を改善するためのターゲットであると同時に、有効性を示すバイオマーカーとなる可能性がある。我々はこれらの実験結果を、OCCCにおけるPIの臨床試験のProof of conceptとして臨床応用を目指す。また、MRDを根絶する併用療法を検討していく。
|
Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
-
-
-
[Journal Article] Prospective feasibility study of neoadjuvant dose-dense paclitaxel plus carboplatin with bevacizumab therapy followed by interval debulking surgery for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer patients2022
Author(s)
Iwasa-Inoue N, Nomura H, Kataoka F, Chiyoda T, Yoshihama T, Nanki Y, Sakai K, Kobayashi Y, Yamagami W, Morisada T, Hirasawa A, Aoki D
-
Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 27
Issue: 2
Pages: 441-447
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
